利用反应扩散系统理论研究干细胞疗法治愈心力衰竭面临的瓶颈问题

Stem cells have been intensively investigated as a promising cardiac regeneration therapy. Recent studies show that, although induced pluripotent or embryonic stem cell-derived cardiomyocytes (SC-CM) can be grafted and remuscularize in the myocardial infarcted zone in small animal model, the serious side effects, e.g. ventricular tachycardia (VT), in large animal model need to be overcome. A conjecture about the initiation of VT is based on the fact that the large animal model has larger heart and graft sizes than the small animal model. Immature SC-CM grafts may have different mechanical and electrophysiological properties (membrane capacitance, conductivity of action potential wave, ionic channel currents, etc.) than the host. This spatial heterogeneity also changes over time, as SC-CM mature after engrafted. Although not problematic over short distances in small grafts, over longer distances in large grafts this spatiotemporal heterogeneity may favor the formation of spiral waves. And the slower spontaneous rate in large animal model are incapable of terminating high-frequency spirals which are the cause to VT. To fully understand the initiation of spirals in large animal model, we will investigate and model mechanical and electrophysiological properties of SC-CM on the reaction diffusion equations and Fenton-Karma model, and use numerical simulations with high precision and cutting-edge parallel algorithm for demonstrating the spatiotemporal heterogeneity induced by SC-CM. We hope it would help to overcome lethal VT in large animal model, and put forward the stem cell therapy to human trials.

干细胞疗法被认为是治愈心肌梗死的可期新手段。最新研究却发现，尽管由干细胞分化的心肌细胞（SC-CM）能够修复豚鼠等小型动物心肌受损部位，但推广到与人更相近的猕猴等大型动物时，反而会引起心动过速等严重副作用。本项目旨在结合以往工作经验和初步研究结果的基础上，首先对作为可激发介质的SC-CM的各项生理特征（细胞膜电容量、电导系数等）进行量化表征。接着利用对反应扩散方程的大规模高精度并行化数值模拟，重点研究当注入大量生理特征不同于但随时间逐渐趋近于实验体原有心肌细胞的SC-CM后，大型动物的心肌及其受损部位会被引入何种程度的时空异构性。以及由此而来的大型动物更易诱发正常心电信号波变为螺旋波，从而临床表现出心动过速等病症的原因。并进一步研究螺旋波在大型动物体内更易稳定自持续的机制。从而探索防止或驱除螺旋波的策略，为克服干细胞疗法在大型动物实验中产生的副作用提供指导，为随后的病患临床试验消除隐患。

项目背景.干细胞疗法被认为是治愈心肌梗死的可期新手段。但在推广到临床应用之前，需要一个定量模型来预测并防止诸如心动过速等副作用出现的病因。.主要研究内容.项目组首先对干细胞分化的心肌细胞（SC-CM）的各项生理特征（细胞膜电容量、电导系数等）进行量化表征。接着利用对反应扩散方程的大规模高精度并行化数值模拟，重点研究了当注入大量生理特征不同于但随时间逐渐趋近于实验体原有心肌细胞的SC-CM后，大型动物的心肌及其受损部位被引入了不同程度的时空异构性。以及由此而来的大型动物更易诱发正常心电信号波变为螺旋波，从而临床表现出心动过速等病症的原因。并进一步研究了螺旋波在大型动物体内更易稳定自持续的机制。最后，为了消除该副作用，我们研究了使用外加圆极化弱电场驱除心动过速的机制。.重要结果.1..建立了基于实验结果的定量数值模型；.2..利用模型，预测了心动过速在大型模式动物实验中发生的时空异构性条件；.3..研究了使用外加圆极化弱电场驱除心动过速的机制。.关键数据及其科学意义.1..研究获得的发生心动过速的时空异构性条件，说明临床上为了降低心动过速等副作用的产生，可以将植入的SC-CM在体外进行一定程度的力电激励，从而提高其成熟度。.2..外加圆极化弱电场驱除心动过速的机制，相比传统方法，具有低电压、高成功率的优势。