microRNA-138与BAG3协同抑制人子宫颈癌HeLa细胞迁移的分子机制研究

miR-138 can inhibit tumor cell migration as a tumor suppressor miRNA. BAG3 (Bcl-2 associated athanogene 3) is related to invasion and metastasis in tumor cells. However, the relation between miR-138 and BAG3 with metastasis in tumor cell is essential but still far beyond completion. Our previous studies proved that miR-138 could inhibit HeLa cell migration; the level of miR-203 was significantly downregulated by miR-138 in miRNA microarry; miR-203 may target BAG3 by bioinformatics prediction. This study will further demonstrate mechanism for miR-138 and BAG3 inhibiting HeLa cell migration synergistically and miR-203 targets BAG3 in vivo and in vitro. The combination of quantitative proteomics, mRNA and miRNA microarray will be used to analysis the miR-138 regulation network. These all to clearly clarify the regulatory mechanism between miR-138 and BAG3, and provide a theoretical basis and new ideas to the molecular mechanism and drug development of cervical cancer.

miR-138通常作为抑癌miRNA发挥生物学功能，能够抑制肿瘤细胞的迁移。BAG3（Bcl-2 associated athanogene 3，Bcl-2相关抗凋亡蛋白3）与肿瘤细胞的转移和侵袭密切相关，而miR-138与BAG3之间是否存在联系以及在肿瘤细胞转移过程中的调控关系都有待深入研究。前期研究表明，过表达miR-138导致HeLa细胞迁移能力降低；miRNA芯片显示miR-138下调miR-203；生物信息学预测miR-203靶向BAG3。本研究将进一步证明miR-138与BAG3在HeLa细胞迁移过程中的协同调控作用以及miR-203靶向BAG3的作用机制，并通过定量蛋白质组学、mRNA芯片及miRNA芯片整合分析miR-138的调控网络。本项目的实施将阐述miR-138与BAG3之间具体的调控机制，为阐明子宫颈癌的分子机制及药物开发提供理论依据和新思路。

miR-138是一个抑癌miRNA，能够抑制肿瘤细胞的迁移。前期研究表明，过表达miR-138会导致HeLa细胞迁移能力降低，同时，一部分miRNA的表达水平显著下调。然而，miR-138抑制HeLa细胞迁移的机制仍不清楚。本研究通过定量蛋白质组学及miRNA芯片来整合分析miR-138的调控网络，筛选miR-138的关键靶基因。生物信息学分析显示，miR-138调控的差异蛋白主要定位于细胞核，参与核糖体、翻译及翻译后修饰、信号转导等过程，miR-138下调miRNA-蛋白网络显示有10个下调的miRNA分别靶向14个差异蛋白。进一步，我们发现并证实了miR-138直接靶向FERMT2抑制HeLa细胞迁移，同时提出miR-138参与调控HeLa细胞迁移的机制可能是通过下调miR-106，间接上调STAT3的表达。此外，证实了另一个抑癌分子miR-29a-3p能够靶向SNIP1抑制HeLa细胞迁移及增殖。以上结果对miR-138调控网络及抑制子宫颈癌HeLa细胞迁移的分子机制进行补充，为阐明子宫颈癌的分子机制及药物开发提供理论依据和新策略。