肠道菌群经β受体介导MZ B细胞活化的促动脉粥样硬化机制

Infection as one of the possibility factors which involved in the onset of atherosclerotic diseases is still controversial. As one important antigen source of infection, our previous study results provide novel evidence that B2 cells, especially FO B2 cells, produce antibody in response to commensal microbes via the TLRs and NF-kB signaling pathways and exacerbate atherosclerosis development. However, the potential contribution of another B2 cells subsets- MZ B cells to regulation of the immune response to atherosclerosis remains elusive. A recent study reported that adrenergic-mediated loss of MZ B cells contributes to the infection-prone state. Therefore, in this study, we sought to figure out the major determinants of MZ B cell activation during atherosclerosis, and identify if MZ B cell functions are affected by microbes via β-AR-NAD(P)H oxidase system-NF-kB signal pathway and contribute to atherosclerosis development.

对于感染是否可以作为动脉粥样硬化的一项危险因素，目前仍存在争议。在前期研究中，我们发现感染的抗原来源之一，即肠道菌群可通过TLR-NF-kB传导通路激活B2淋巴细胞，特别是FO B2淋巴细胞产生抗体进而促进动脉粥样硬化形成。而另一种B2淋巴细胞，即MZ B淋巴细胞在肠道菌群介导的动脉粥样硬化中的作用尚未明确。现有研究报道指出，感染时，β-AR信号传导通路激活可使MZ B淋巴细胞明显减少，而MZ B淋巴细胞减少亦会使机体处于易感染状态。因此，在本研究中，我们将主要探讨在动脉粥样硬化过程中MZ B淋巴细胞活化的主要决定性因素，明确在动脉粥样硬化的发生发展中，肠道菌群是否可通过β-AR-ROS-NF-kB信号传导通路，介导MZ B淋巴细胞产生相应的生物学效应，最终对动脉粥样硬化进程产生影响。

动脉粥样硬化是引起不良心脑血管事件的主要病因之一，目前感染是否可作为其致病机制仍存在争议。在前期研究中，我们发现感染的主要抗原来源，即肠道菌群可通过TLR-NF-kB传导通路激活B2淋巴细胞，特别是FO B2淋巴细胞产生抗体进而促进动脉粥样硬化形成。而另一种B2淋巴细胞，即MZ B淋巴细胞在肠道菌群介导的动脉粥样硬化中的作用尚未明确。已有研究报道指出，感染后β-AR信号传导通路激活可使MZ B淋巴细胞明显减少，而MZ B淋巴细胞减少亦会使机体处于易感染状态。因此，在本研究中，我们主要探讨了动脉粥样硬化过程中MZ B淋巴细胞活化的主要決定性因素，明确肠道菌群是否可通过β-AR信号传导通路，介导MZ B林巴细胞产生相应的生物学效应，最終对动脉粥样硬化进程产生影向。通过动物实验我们证实，高脂饮食下肠道菌群可通过血液循环进入脾脏，激活MZ B淋巴细胞并抑制其凋亡进而参与动脉粥样硬化形成。同时，我们发现小鼠脾脏中去甲肾上腺素浓度明显升高，MZ B淋巴细胞中β-AR的表达水平也明显增加，并证实肠道菌群可通过β-AR信号传导通路介导MZ B 淋巴细胞活化，进而促进动脉粥样硬化。另一方面，为了证实改善肠道菌群及肠道屏障对心肌梗死后MACEs的发生及对动脉粥样硬化患者感染易感性的影响，我们进行了相应的临床研究。在对165名心肌梗死患者进行单因素logistic回归分析影响其住院期间不良心血管事件的危险因素后，我们发现改善肠道菌群及肠壁通透性可明显减少心梗后MACEs的发生，但对住院期间肺部感染的发生率没有影响，即对于动脉粥样硬化患者感染易感性没有影响。此外，我们通过整合以往与动脉粥样硬化相关的肠道微生物变异研究，得出了可作为抑制动脉粥样硬化疫苗的候选特异菌株。因此，我们的研究结果不仅丰富了肠道菌群及MZ B淋巴细胞对动脉粥样硬化的调控理论，为以MZ B 淋巴细胞的β -AR为靶标的新型抗动脉粥样硬化防治手段提供依据，更有望实现临床转化，有针对性的研发特异肠道菌群疫苗，为动脉粥样硬化的有效防控提供新的思路和线索。