肠道菌群介导的人参皂苷改善动脉粥样硬化的作用和机制研究

Atherosclerosis is the common pathological feature of all kinds of cardiovascular disease. Anti-atherosclerosis is regarded as one of the most effective ways to treat cardiovascular disorders. However, development of anti-atherosclerosis compounds as cardiovascular protective drugs is still at its early stage. Numerous studies show that ginseng has obvious anti-atherosclerosis effects, however, the underlying mechanism is not yet clear. Meanwhile, accummulating evidence has indicated that the low plasma concentration and poor absorption of ginsenosides, forming a distinct "paradox" between its low bioavailability and its significant biological activity. The gut microbiota is found to be strongly associated with TMAO, bile acid metabolism and atherosclerosis. Accordingly, we proposed the following hypothesis that ginsenosides may remodel the gut microbiota and then reduced the TMAO generation and regulated bile acid metabolism, thereby reducing the risk of atherosclerosis. To verify this hypothesis, the current study focused on the role and mechanism of the interaction between intestinal microflora and host metabolism in the development of atherosclerosis. The effect and molecular mechanism of ginsenosides on the regulation of TMAO metabolic pathway and bile acid biosynthesis pathway via remodeling of the gut microbiota will also be explored. Besides, the correlation between intestinal flora and atherosclerosis was analyzed. This project is expected to provide new strategies for the development of cardiovascular protective medicines which targeted gut flora.

动脉粥样硬化是各种心血管疾病的主要核心病理进程，抗动脉粥样硬化被认为是心血管疾病的治疗策略，但目前尚缺乏针对动脉粥样硬化的有效治疗策略。具有“益气养血复脉”之功效的人参具有明确的心血管保护作用，然而其作用机制不明确。另外肠道菌群和TMAO代谢通路以及胆汁酸合成代谢通路与动脉粥样硬化病理生理过程关系密切。基于此我们提出科学假说：由于肠道菌群的失调，使得TMAO体内水平升高，胆汁酸合成代谢紊乱，促进了AS的发生发展。人参通过对肠道菌群的干预调控，使得体内TMAO通路、胆汁酸代谢合成以及胆固醇的代谢转运等生理机能恢复平衡，最终实现其对AS的防治作用。拟开展以下研究：研究肠道菌群和宿主代谢交互调控对胆碱代谢及其在AS发生发展过程中的影响；研究基于肠道菌群的人参皂苷调控TMAO代谢通路和胆汁酸合成代谢通路的作用和分子机制。通过本项目的研究，为靶向肠道菌群的心血管保护药物研发提供新策略。

抗动脉粥样硬化被认为是心血管疾病的治疗策略，但目前尚缺乏针对动脉粥样硬化的有效治疗策略。而我国传统中医药的经典中药人参、银杏叶提取物等具有明确的心血管保护作用，然而其作用机制不明确。由于肠道菌群和胆汁酸合成代谢通路、短链脂肪酸代谢以及色氨酸代谢通路与动脉粥样硬化病理生理过程关系密切。我们首先采用高分辨质谱对银杏叶提取物的体外物质组进行鉴定，之后，基于体外物质组鉴定结果对银杏叶提取物在体内的代谢物质组及代谢途径进行鉴定分析，尤其是靶组织中的痕量代谢物的分析与鉴定。最后，考虑到银杏黄酮的低生物利用度，对其菌群作用下的代谢谱进行分析阐释，进一步发现银杏黄酮成分及其代谢物对内源性芳香族氨基酸具有一定的调控作用。接下来，我们从脂代谢和肠道代谢的角度探索银杏叶提取物抗动脉粥样硬化的作用机制。银杏叶提取物能够显著改善心血管炎症和胆固醇代谢紊乱，对动脉粥样硬化小鼠具有显著的保护作用，对高脂饮食诱导的肠道损伤具有显著的保护作用。由于肠道菌群主要通过菌群代谢物对机体产生免疫调节作用。我们进一步考察银杏叶提取物对动脉粥样硬化小鼠肠道菌群和其代谢物的影响，以及肠道菌群与抗动脉粥样硬化作用之间的相关性。我们证实了银杏叶提取物在缓解高胆固醇血症、炎症和动脉粥样硬化方面的有益作用。此外，16SrRNA测序结果显示，银杏叶提取物干预改变了饮食诱导的肠道菌群紊乱，特别是降低了厚壁菌门/拟杆菌门的比例，提高了Akkermansia, Alloprevotella, Alistipes和Parabacteroides的丰度。同时，靶向代谢组学分析显示，银杏叶提取物处理显著逆转了微生物代谢表型的功能障碍，包括促进短链脂肪酸、吲哚乙酸和次级胆汁酸的产生，这些与动脉粥样硬化斑块面积相关。最后，我们通过粪便微生物群移植证实了银杏叶提取物改变的肠道微生物群足以缓解动脉粥样硬化。总之，通过本项目的研究，为靶向肠道菌群的心血管保护药物研发提供了新策略。