IgM受体和IgG受体调节B细胞活化维持免疫平衡的机制

B cells express both the activating IgM Fc receptor (FcμR) and the inhibitory IgG Fc receptor (FcγRIIB). The aim of this project is to elucidate the mechanisms by which IgM/FcμR and IgG/FcγRIIB regulate B cell survival and activation, maintain immune balance and suppress autoimmunity. We will analyze the crosstalk between IgM/FcμR and IgG/FcγRIIB pathways in regulating B cell receptor (BCR) signaling. In addition, we will use Aicda-/- mice, a model for the human primary immunodeficiency disease hyper-IgM syndrome (HIGM) and FcγRIIB-/- mice, a model of the systemic lupus erythematosus (SLE). We will establish FcμR-/-Aicda-/- and FcμR-/-FcγRIIB-/- mice to investigate whether eliminating the IgM/FcμR-mediated activating signal can suppress excessive B cell activation and autoimmune disease in these mouse models. The results of this highly creative project should accelerate our understanding of the etiology of immunological disorders associated with altered IgM/IgG production, such as HIGM and SLE, and provide new insights for potential therapeutic intervention.

B细胞同时表达活化性IgM受体(FcμR)和抑制性IgG受体(FcγRⅡB)。本研究的目的是阐明IgM和IgG抗体如何分别通过FcμR和FcγRⅡB调节B细胞生存和活化，维持体液免疫平衡，抑制自身免疫。我们将详细分析IgM/FcμR和IgG/FcγRⅡB通路与BCR信号通路的crosstalk。我们将借助人的高免疫球蛋白M综合征(HIGM)疾病模型Aicda-/-鼠，系统性红斑狼疮(SLE)疾病模型FcγRⅡB-/-鼠，免疫缺陷FcμR-/-小鼠，以及交配这些小鼠得到的FcμR-/- Aicda-/-和FcμR-/-×FcγRⅡB-/- 双敲模型鼠，揭示IgM/FcμR和IgG/FcγRⅡB通路在体内维持体液免疫平衡抑制自身免疫中的相互作用。本项目创新性高，其研究成果将有助于理解HIGM以及SLE等伴随抗体产生异常的免疫疾病的发病机理，同时为探索新的治疗方法提供新的思路。

免疫系统产生的抗体不仅是执行免疫防御功能的重要效应分子，而且也是维持体液免疫平衡和内环境稳态的调节因子。本项目围绕IgM特异性受体FcμR进行四个方面研究：IgM/FcμR和IgG/FcγRIIB通路在B细胞活化的过程中的作用与分子机制；IgM/FcμR通路在HIGM疾病模型小鼠中的作用；IgM/FcμR通路在边缘区B细胞（Marginal zone B, MZB）发育与激活过程中的作用和IgM/FcμR通路在Memory B长期存活和二次应答过程中的作用。根据以上的原创性研究，我们获得了以下实验结果：FcμR和FcγRIIB在功能上相互竞争，正负调控B细胞的生存与活化；人HIGM疾病模型Aicda-/-小鼠在缺失FcμR后，脾脏中B细胞的活化影响较小，而严重影响了外周淋巴结B细胞的活化；FcµR在MZB的发育，激活和抗体产生中发挥重要的作用；Memory B长期存活和IgM型Memory B的激活不依赖于FcμR分子，而IgG型Memory B的再次激活强烈依赖于FcμR分子。以上结果提示FcμR对于MZB和Memory B的激活存在重要作用。此外，B细胞的生存和激活取决于B细胞微环境中的抗原特异性IgM和IgG抗体的相对量。在免疫应答初期，抗原特异性IgM比抗原特异性IgG多，导致B细胞的进一步活化，而在免疫应答后期，抗原特异性IgG比抗原特异性IgM多，导致B细胞活化受到抑制。通过这个反馈调控机制，免疫系统即能保证产生充分的抗体来抵御病原体的感染，又能够防止可能导致自身免疫性疾病的抗体的过度产生。综合上述研究结果对于理解抗体产生异常的免疫疾病有重要启示。