雷公藤内酯醇通过IL-8提高多西紫杉醇抗前列腺癌活性的机制研究

激素非依赖性前列腺癌（AIPC）对化疗的响应差是前列腺癌最终致死的主要原因。AIPC治疗一线药物多西紫杉醇诱导AIPC中IL-8表达量的上调可能是造成AIPC对多西紫杉醇的耐药的原因之一，针对下调IL-8对提高多西紫杉醇的治疗效果成为治疗前列腺癌的一个新思路。雷公藤内酯醇可提高多种化疗药物的抗肿瘤活性，但其具体机制仍不明确。有报道表明雷公藤内酯醇可抑制炎症分子诱导的IL-8分泌，但是其是否可以抑制前列腺癌中组成型表达的IL-8尚无报道，此外雷公藤内酯醇是否可通过IL-8提高多西紫杉醇对AIPC的抑制作用也不明确。本项目拟对通过对雷公藤内酯醇对IL-8的影响的机制进行研究，分析雷公藤内酯醇对多西紫杉醇抗AIPC活性作用的影响和机制，为开发新的药物联用治疗AIPC提供理论依据。

本项目从IL-8入手，研究雷公藤内酯醇对前列腺癌细胞中IL-8的抑制作用，并分析了雷公藤内酯醇负调控IL-8的上游作用机制及受该作用影响的下游分子，从多角度分析雷公藤内酯醇与多西紫杉醇联合使用的分子依据。本研究主要研究结果如下：.1）雷公藤内酯醇在体外可提高多西紫杉醇对前列腺癌细胞的抑制作用。.2）雷公藤内酯醇可抑制前列腺癌细胞中的IL-8信号活性。该信号活性的抑制与IL-8的两个受体（CXCR1和CXCR2）无关，而是通过下调IL-8的分泌实现的。雷公藤内酯醇对IL-8的调控作用不涉及对IL-8的转录调控及其它方式的mRNA水平的调节，而是作用于蛋白的转录后调控机制。.3）雷公藤内酯醇可以下调PTEN 缺失的前列腺癌细胞中的PI3K/AKT/NFκB通路蛋白的表达，同时细胞凋亡增加，增殖受到抑制。NFκB的表达下调可能使IL-8蛋白的释放受到抑制。.4）受包括IL-8，IL-6及NFκB在内的促炎症信号分子调控的雄激素信号轴活性显著下调。雄激素信号轴是前列腺癌细胞生长的关键动力，主要包括配体（雄激素）和雄激素受体（AR）两个方面。雷公藤内酯醇作用后受体和配体两个方面均被影响。在受体方面，雷公藤内酯醇可在转录和转录后水平调控AR的表达，钙蛋白酶介导的转录后的AR蛋白降解发挥了更重要的作用。在配体方面，雷公藤内酯醇诱导细胞色素P450 3A (CYP3A)家族成员的活性的上调，有促进雄激素代谢清除的能力。.基于雷公藤内酯醇的上述活性，尤其是对抗IL-8的分泌作用，可以对抗多西紫杉醇的促进IL-8转录的活性，二者的联合使用可能会获得更佳的临床效果。