肝脏固有抗原提呈细胞诱导肝移植自发免疫耐受的细胞与分子机制的研究

Induction of organ specific immune tolerance is a big challenge for transplant surgeons and immunologists worldwide. Liver has long been considered an immune privileged organ. Unlike heart and kidney,liver transplantation has less severe immune rejection. Liver allografts in mice across MHC barriers are spontaneously accepted without requirement for immunosuppression. The underlying mechanism of liver inherent tolerogenecity is still unclear. Our recent studies have demonstrated that liver dendritic cell（DC）and Foxp3+CD4+CD25+ regulatory T cells ( Treg ) play an important role in the induction of liver spontaneous transplant tolerance. In this project, we will employ transgeneic mice, advanced cellular and molecular technologies, precised microsurgery techniques, as well as mouse spontaneous liver transplant tolerance model and acute rejection of heterotopic heart transplantation model,to critically investigate the insight mechanisms of liver tolerance, to elucidate the key cell type among liver inherent antigen presenting cells (APC) and its molecular signaling pathways which is responsible for the Treg expension and liver transplant tolerance induction.The results from our study will further reveal the cellular and molecular mechanism of liver spontaneous transplant tolerance, will guide the clinical approaches of prevention or treatment of allograft rejection, and will identify a potential target for the development of immunosuppressive drug.

诱导移植物特异的免疫耐受是移植免疫学家长期以来面临的最大挑战。肝脏长期以来被认为是免疫特惠器官，与心肾相比，肝移植免疫排斥反应较轻，在小鼠，同种异体肝移植能够突破MHC的限制，诱导移植物先天的免疫耐受。肝脏这种固有的致耐受源性的特性至今仍未被揭开。本课题组最近的研究结果表明肝脏树突状细胞（DC）和Foxp3+CD4+CD25+ 调节性T细胞（Treg）在肝移植耐受中起重要作用，其机理还不十分清楚。本项目利用转基因小鼠，先进的细胞分子生物学和显微外科技术，小鼠肝移植自发耐受模型与小鼠心脏移植急性排斥模型进行对比，对肝移植耐受的细胞及分子免疫学机制进行深入细致的研究，揭示肝脏特有的能够诱导Treg的抗原提呈细胞（APC）亚型及其关键的信号调节通路。本研究结果将为肝脏免疫学奠定新的理论基础，为系统免疫耐受的诱导和新的免疫抑制药的研发提供新的靶点和切入点，对临床器官移植的免疫治疗有重要的指导作用。

诱导器官特异性免疫耐受，延长移植物存活,减少或免除免疫抑制药带来的毒副作用是当今移植免疫学家和外科医生面临的重大课题。深入了解先天移植免疫耐受的机制是临床上诱导移植物特异耐受的关键，且能有效指导免疫抑制剂的应用以减少其毒副作用。本课题组近十几年来利用自己独特的小鼠先天免疫耐受原位肝移植模型和急性排斥心脏移植模型,对肝移植先天免疫耐受的机制进行了大量体内和体外实验研究，在前期研究发现--Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）在诱导肝移植耐受中起关键作用，消除受体Treg导致移植肝急性排斥的基础上，课题组近期研究证明了 1）肝脏中的非实质细胞(NPC),尤其是树突状细胞(DC)亚型可诱导Treg的产生；2）肝脏DC介导的Treg扩增和肝移植免疫耐受依赖于共抑制分子通路PD-1/PD-L1；3）肝脏中的Gamma-Delta T细胞参与肝脏免疫的调节，其作用与Treg相反，加速肝移植物免疫排斥反应； 4）肝脏NKT细胞在诱导周围免疫耐受中起重要作用，参与门脉耐受和黏膜免疫耐受的调节；5）尿激酶抑制剂乌司他丁能够保护肝移植物缺血再灌注损伤，延长肝移植物存活时间。.本研究发现进一步揭示了肝脏作为免疫特惠器官具有先天免疫耐受的属性, 进一步阐明了肝移植先天免疫耐受的细胞分子机制，发现了其关键的靶分子通路。本研究结果填补了肝移植免疫耐受的新理论，对临床肝脏以及其他移植器官免疫耐受的治疗有重要的指导作用,对指导新型免疫抑制药的研发有重要的参考价值。. 本研究结果先后多次在美国器官移植大会、全美免疫学会年会、国际器官移植大会、和国内免疫学年会等进行口头讲演或墙报展示交流，并受邀在国内外多个学术团体进行学术报告。发表论文9篇, 其中SCI原著论文5篇。培养博士研究生3名，硕士研究生4名。