肠道菌引起的口服异喹啉生物碱药物的代谢转化及分子基础

Mammalian intestine hosts extremely diverse and vast microorganisms, referred to as gut microbiota. Gut microbiota has been recently considered as a “hidden organ” of the body and might be associated with pathogenesis of diseases like obesity, diabetes and others. It is also an unexplored field for drug metabolism especially for those administrated through oral route, because drug metabolism by gut microbiota might generate metabolites different from those by host organs. However, regulation of drug metabolism by intestinal flora is still unknown. In this project, using genomics and proteomics, six isoquinoline alkaloid drugs used in clinics, with characteristics of being active in pharmacology but low in bioavailability (such as berberine, tetrahydropalmatine, and tetrandrine et al.) are taken as study objects, aiming to identify the participated metabolic enzymes, pivotal bacteria and its genome, and to seek the common intestinal flora for metabolizing alkaloids as well as the metabolic enzymes for catalyzing reduction and hydrolysis reaction. Based on the above, isoquinoline alkaloid drugs will be studied further for their regulation mechanism of intestinal flora, providing scientific evidence for explaining the pharmacology effect in clinics.

本项目主要研究肠道菌对口服异喹啉生物碱药物的代谢转化及分子基础。肠道菌群是人体最庞大而复杂的微生物菌落，近年来作为人体的“隐形器官”被广泛关注。然而，目前肠道菌对口服药物的影响仍然是未知领域。我们前期的工作证明了口服异喹啉生物碱类药物，经肠道菌代谢后，产生了新的代谢产物。这种转化的发生，改变了原药在小肠的吸收，并解释了可能的药效作用机理。本课题将选择中国原创的、临床疗效确切而吸收较差的6个异喹啉生物碱（小檗碱、延胡索乙素、粉防己碱等）作为研究对象，运用微生物学、分析化学、生物化学及基因和蛋白分析等研究方法，初步阐明药物在肠道微生态环境作用下产生的新代谢产物和发生这种生物转化的分子基础。同时，也开展对具有代谢功能的多种细菌的鉴定和基因测序及相关代谢酶的鉴定及生化特性研究。本课题将为探索基于肠道菌作用的口服异喹啉生物碱药物体内代谢机制和药理学意义、为肠道微生态学在药物研究的运用，提供科学依据。

天然药物普遍存在口服后肠道吸收较差、血暴露量低的药代特点，这种体内代谢数据难以解释药物的确切疗效是天然药物研究领域的关键科学问题之一。我们以中国原创的、临床疗效确切的几种难吸收异喹啉生物碱，包括小檗碱、延胡索乙素、汉防己甲素、蝙蝠葛碱、巴马汀、青藤碱等作为研究对象，运用微生物学、分析化学、基因工程等多种研究方法，阐明了异喹啉类药物在肠道菌作用下的代谢机制。开展了肠道菌介导的异喹啉药物体内代谢转化及药代动力学研究，阐明了肠道菌特征代谢酶在异喹啉药物体内代谢过程中所做的贡献。进一步地，结合多种疾病动物模型、体内外机制研究及临床数据，阐明了肠道微生态环境下，肠道特征代谢产物对药物PK/PD的重要意义。以小檗碱为例，本研究首次发现肠道菌中的硝基还原酶（NRs）是调节小檗碱在肠道被吸收的重要因素，肠道菌NR的活性可用于小檗碱对于高脂血症病人的个性化治疗，该成果已在国际著名期刊Theranostics 发表，这是本团队在小檗碱体内吸收的分子机制和刺激肠道菌产生重要代谢产物丁酸发挥降血脂新作用机制之后发表的一项重要进展，该工作的发表，对解释口服天然药物在体内的作用机制是一个重要里程碑，在基于肠道菌的药物药理学研究领域，处于国际领先水平。基于本项目，我们成功建立了天然药物与肠道菌相互作用的综合技术平台，这是一项具有中国特色的药学研究，突破了经典的药代研究理论、建立了一种全新的研究模式，预计未来在阐明难吸收天然药物的机制及药效研究方面将取得重大突破，有望加速天然药物的研发进程，并为国家新药指导原则的制定提供参考，在天然药物研究领域具有普遍研究意义。