双苄基异喹啉生物碱类药物生物活化代谢研究

许多药物的不良反应是由依赖于细胞色素P450酶催化生成的反应性代谢产物引起的。蝙蝠葛碱为一种广谱的抗心律失常药，本课题组在研究其代谢时发现，它在CYP3A4酶催化下能形成亲电性代谢中间体。蝙蝠葛碱属双苄基异喹啉类生物碱，这类化合物广泛存在于植物中，具有活性的多达70多种，其中一些药用成份表现出肝、肺等毒性。本课题拟在已有研究基础上，选择具有代表性结构的双苄基异喹啉生物碱类药物为研究对象，利用LC/MS/MS和HPLC-放射性示踪检测技术，结合亚细胞和分子生物学实验，以谷胱甘肽和14C-谷胱甘肽作为亲核性捕获剂，考察这类药物的生物活化潜力、确定反应性代谢中间体的催化酶系。采用NL-20 和HepG2细胞株研究这类药物的细胞毒性，阐明反应性代谢产物生成与药物毒性的关系以及反应性代谢产物与药物化学结构的关系。为科学评价该类药物安全性提供新的理论依据，保障人民用药安全。