LINC00943/miR-219a-5p/YWHAH调控肺腺癌增殖及转移的作用和机制研究

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are associated with tumorigenesis and development of lung adenocarcinoma (LAC), while the role and molecular mechanism of lncRNAs in the proliferation and metastasis of LAC remain unclear. In the previous experiments, we found that LINC00943 could promote LAC cell proliferation and invasion. Meanwhile, miR-219a-5p could inhibit LAC cell proliferation and invasion via targeting YWHAH, which is a key molecule of the PI3K/AKT pathway. Besides, there is a target-interaction between LINC00943 and miR-219a-5p. Therefore, we hypothesize that LINC00943 could weaken the inhibitory effect of miR-219a-5p on YWHAH via competitively binding to miR-219a-5p, subsequently activating the PI3K/AKT pathway and facilitating the proliferation and metastasis of LAC. We aim to illuminate the effect and mechanism of LINC00943/miR-219a-5p/YWHAH in LAC proliferation and metastasis, which will provide new insights for the clinical diagnosis and treatment for LAC.

长链非编码RNA与肺腺癌的发生发展密切相关，但在其增殖与转移中的作用及分子机制尚未明确。我们前期研究发现，LINC00943可促进肺腺癌细胞的增殖和侵袭，而miR-219a-5p可通过作用于PI3K/AKT通路的关键分子YWHAH抑制肺腺癌细胞的增殖和侵袭，并且LINC00943与miR-219a-5p之间存在靶标作用关系。因此，我们提出假设：LINC00943可通过竞争吸附miR-219a-5p削弱其对YWHAH的抑制作用，从而激活PI3K/AKT通路，促进肺腺癌的增殖及转移。我们拟从临床、细胞、动物三个层面深入研究LINC00943/miR-219a-5p/YWHAH调控肺腺癌增殖及转移的作用及分子机制，为肺腺癌的临床诊治提供新的思路。

肺癌是目前世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，肺腺癌又是肺癌中最主要的病理类型。尽管随着手术方式的改良，辅助治疗如化疗、放疗、靶向及免疫治疗等的应用，肺腺癌患者的预后较前有所改观，但基于肺腺癌本身易出现远处转移及复发的特性，以及辅助治疗过程耐药性的出现等原因，肺腺癌患者总体5年生存率仍不理想。肺腺癌发生发展及耐药性出现的具体分子机制的研究，为肺腺癌诊断及治疗提供了新的方向。长链非编码RNA（lncRNA）作为一类非编码RNA，已被证实广泛参与肺腺癌的恶性进程中，但其具体作用机制尚未阐明。因此，本课题以LINC00943为切入点，研究lncRNA作用于肺腺癌增殖与转移等恶性进程中的作用及分子机制，并进一步探讨下游靶基因参与肺腺癌耐药的潜在机制。.本研究首先在肺腺癌组织及细胞水平明确LINC00943的表达情况，通过MTT、集落形成、Transwell、流式细胞仪分析等细胞功能实验明确LINC00943对肺腺癌细胞增殖及转移能力的具体影响；其次，通过预测软件筛选及细胞功能实验论证等方式，明确miR-1252-5p/YWHAH在肺腺癌细胞增殖及转移过程中的作用，并证实miR-1252-5p/YWHAH可通过与LINC00943的靶标作用，参与调节LINC00943作为促癌基因的恶性进程；同时，在构建的肺腺癌耐药细胞模型中，通过细胞活力测定、EMT相关蛋白表达测定等功能实验，探讨YWHAH在肺腺癌耐药中的作用机制。.本研究证实了LINC00943可作为ceRNA，通过竞争吸附miR-1252-5p进而削弱其对YWHAH的抑制作用，从而促进肺腺癌的增殖及转移，发挥其促癌基因的作用；同时，YWHAH可参与miR-33b-5p调控肺腺癌细胞耐药的进程，miR-33b-5p可通过负向调控YWHAH的表达，进而削弱肺腺癌细胞对紫杉醇及顺铂的耐药性。上述结论为探讨肺腺癌的发生发展、耐药性的研究及临床治疗的指导，提供了新的思路，为改善患者预后提供了潜在的作用靶点。