Gadd45b介导的DNA去甲基化在大鼠脑卒中后抑郁海马神经再生及可塑性中的作用及机制研究

As the common neuropsychiatric consequence of stroke, post-stroke depression (PSD) leads to the increases in their physical disability and even mortality. Emegring studies showed that Gadd45b-mediated DNA demethylation pathway can promote neurogenisis and long-term brain plasticity. Gadd45b plays an important role in ischemic cerebral stroke and many major psychosis. However, it is unknown whethe Gadd45b contribute the pathogenesis of PSD. Our preliminary study showed that Gadd45b-mediated BDNF promoter demethylation promote neural plasticity and function recovery in ischemic stroke. This study plan to adobt rat PSD, studies the impact of regulation and control of Gadd45b expression (inhibited by RNAi, promoted by electroconvulsive shock ) on behavioral effects, hippocampal neurogenesis and plasticity and BDNF promoter methylation level. We explore the mechanism of Gadd45b in regulating PSD from the whole, tissue and molecular levels. We hope to find a theoretical basis for the rehabilitation of patients with PSD by this study.

脑卒中后抑郁(PSD)是脑卒中后常见的并发症，严重影响卒中患者的神经功能恢复和社会生活。最新研究表明 Gadd45b介导的DNA去甲基化通路可促进大脑神经再生及可塑性，在脑缺血及许多精神疾病中发挥核心调控作用，但其在卒中后抑郁中的作用尚不清楚。本课题前期研究证实Gadd45b介导BDNF启动子去甲基化促进脑缺血后神经可塑性及神经功能恢复。本研究建立大鼠PSD模型，研究Gadd45b 表达及其调控对卒中后抑郁大鼠行为学，海马BDNF启动子甲基化状态及海马神经再生及可塑性的影响。从整体、组织和分子水平探讨Gadd45b 在PSD的调控作用及机制，藉此为PSD补充治疗方式研究提供理论依据。

脑卒中后抑郁(PSD)是脑卒中常见的并发症，严重影响卒中患者的康复和社会功能。 Gadd45b可促进大脑长期神经可塑性，在脑缺血后神经功能恢复中发挥核心调控作用。本课题建立大鼠采用大鼠PSD模型，从整体、组织和分子水平研究Gadd45b 表达及其调控（用 RNAi 技术进行抑制）对大鼠行为学及海马可塑性的影响，藉此为PSD补充治疗方式研究提供理论依据。1)我们研究发现卒中后抑郁大鼠经芍药苷和氟西汀治疗后，大鼠类抑郁行为明显改善。进一步研究发现芍药苷处理显著增加了海马CA1区BDNF和p-CREB的表达。2) 柴胡皂苷A改善卒中后抑郁大鼠抑郁行为，其机制可能为促进海马BDNF表达，抑制海马海马区神经凋亡。3）小脑顶核电刺激（FNS）可显著促进脑缺血后轴突的再生和运动功能的恢复，增加脑缺血损伤后cAMP和PKA的表达。同时发现FNS的所有有益作用均可被PKA的拮抗剂RP-cAMP阻断。本研究结论为FNS可能是通过调节cAMP/PKA途径促进神经轴突的再生。4）Gadd45b通过抑制缺血性卒中后慢性期海马神经炎症，促进海马神经发生，改善抑郁行为。在此部分内容中，我们发现通过RNAi沉默Gadd45b表达后，大鼠脑缺血后30d海马组织促炎因子TNF-a及IL-1β表达增加，抗炎性因子IL-10表达降低，小胶质细胞活化，海马组织新生神经元减少，神经功能及抑郁行为恢复缓慢，证实Gadd45b在缺血性卒中后慢性期抗炎作用对海马神经可塑性的影响。