靶向GRPR的铁蛋白笼状嵌合体多功能分子探针的构建及其PET/MRI/NIRF三模式显像的探索研究

多模式融合影像代表分子影像学的前沿，弥补了单一影像技术固有的不足，发挥强强联合的优势，可提供定量、定时、定位、高灵敏度、高特异性的三维可视化图像，给疾病的诊治带来新的突破。多模式分子探针的设计和研发极具挑战，目前国内外均处于起步阶段。本项目拟制备供正电子发射断层/核磁共振成像/近红外荧光(PET/MRI/NIRF)三模式成像的分子探针，以自主知识产权的MAGBBN为GRPR靶向肽，利用铁蛋白(ferritin)独特的笼状结构及不同pH下解聚/重组的特性，采用化学、基因工程、离子通道等不同方法加载，外接靶向肽和NIRF核素Cy5.5，内包PET核素68Ga和MRI造影剂Fe3O4，并评价此笼状嵌合体在GRPR阳性/阴性肿瘤模型中多模式显像的价值。本项目自主创新，采用多机制、多位点加载以实现纳米产品各组分精密可控，为多模式分子探针的研发提供新思路；并结合国情，采用价廉易得的材料，适于临床推广。

多模式融合影像代表分子影像学的前沿，弥补了单一影像技术固有的不足，发挥强强联合的优势，可提供定量、定时、定位、高灵敏度、高特异性的三维可视化图像，给疾病的诊治带来新的突破。多模式分子探针的设计和研发极具挑战，目前国内外均处于起步阶段。本项目以内源性纳米材料去铁铁蛋白(apoferritin)为模板，利用其独特的笼状结构及不同pH下解聚/重组的特性，简单调控，即可同时加载多种金属核素（64Cu,89Zr,68Ga,Fe3+,Gd）,满足多模式融合成像如正电子发射断层（PET）/核磁共振成像（MRI）的需要；以MAGBBN为GRPR靶向肽，偶联近红外染料Cy5.5，即可实现近红外光学成像（NIRF），与68Ga/18F标记，即可进行PET成像，靶/非靶比值高。鉴于光声成像（PAI）优于光学成像，本项目还拓展进行了PET/MRI/PA三模式成像探针AMF的研究，在去铁铁蛋白内腔引入了光学性质良好的黑色素（melanin）纳米粒子，双模板的应用增强了铁离子的摄入及稳定性，大大优化了MR和PA成像质量，提高了灵敏度；同时三种成像机制均验证了此新型探针兼具转铁蛋白靶向性及EPR效应。除了GRPR靶向肽的设计，本研究还优化了核素标记策略，利用microPET 活体筛选了胰高血糖素样肽受体（GLP-1R）、促卵泡刺激素受体（FSHR）、整合素受体等的靶向肽，其中18F-ALFATIDE已成功应用于临床。综上所述，本项目成功制备了三模式分子探针，工艺简单，安全性好，易于临床转化，为多模式融合成像提供了新思路；优化了靶向肽和纳米模板的核素标记策略，简化了标记工艺，减少了对制剂人员的辐照，便于临床推广；新型探针的应用可增强肿瘤诊断的特异性和准确性，给临床医生提供更客观全面的数据，有助于精准诊疗。