化学-酶催化法创制台勾霉素B的氟氯溴碘多样化取代衍生物

Multidrug-resistant bacteria spread widely in Chinese clinical practices nowadays. This problem is caused by the overuse of antibiotics and the deficiency of effective drugs to control the transmission of them. Tiacumicin B is a marketed drug in 2011 for the treatment of Clostridium difficile infections. It also showed good inhibition activiity against Mycobacterium tuberculosis. Several total chemical synthesis works have been reported on tiacumicin B. But there is no effort focused on the structural diversification of tiacumicn B. Our group first reported the biosynthesis pathway of tiacumicin B in 2011 and obtained more than 40 new analogues of it. This program focuses on the structural diversification of tiacumicin B including fluorination, chloriation, bromination and iodination which are created on the basis of chemo-enzymatic catalysis. It takes both advantages of organic synthesis and enzymatic catalysis. Organic synthesis can provide more non-native substrates to the key enzymatic catalysis reaction which has high regioselectivity and stereoselectivity. Thus, chemo-enzymatic catalysis can provide more chances for structural diversification of tiacumicin B.

我国目前面临着多耐药性病原菌快速传播和缺乏有效药物可以控制这一局面的难题。台勾霉素B具有良好的抗耐药性艰难梭菌和肺结核分支结核杆菌活性，是一个2011年于美国上市销售的药物。鉴于台勾霉素的优良抗菌活性，国内外科学家已经围绕台勾霉素开展了一些全合成工作，但是没有看到致力于台勾霉素B结构多样化方面的工作。申请人所在的学科组首先阐明了台勾霉素B的生物合成途径并通过基因敲除手段获得了一批突变株，目前已经获得了40多个新的台勾霉素衍生物。化学-酶催化法综合利用了有机合成手段提供的多种非天然底物和酶催化所具有的独特优势，可以解决一些用单独的化学反应难以完成的技术难题。申请人在近期研究工作中发现台勾霉素的两个关键后修饰酶具有良好的底物识别宽泛性，计划利用化学-酶催化法创建台勾霉素B的氟氯溴碘多样化取代衍生物，以期发现新的活性更好的台勾霉素衍生物。

台勾霉素B是2011年在美国上市的抗生素新药，治疗耐药型艰难梭菌感染有特效。进一步拓展台勾霉素衍生物结构类型对开发新型抗生素以及发现台勾霉素的新生物活性有重要意义。本项目以台勾霉素结构多样化为目标，通过化学-酶催化法取得了以下几个方面重要结果：（1）发现碘化台勾霉素B的简易制备方法与反应新机制，该碘化方法可推广应用至其它富含电子的芳香性化合物。基于本项目的研究结果与国内同行一起对自然界中是否真正存在黄素依赖型碘化酶提出质疑。（2）阐明两个细胞色素P450氧化酶在台勾霉素B生物合成中的羟化功能，确定了TiaP1和TiaP2在台勾霉素B生物合成中的先后作用顺序。（3）针对登革病毒和寨卡病毒感染缺少临床批准的有效药物，发现两个台勾霉素B衍生物具有显著的抑制登革病毒和寨卡病毒活性，有望成为新的有效抗登革病毒和寨卡病毒感染药物。（4）本项目还开展了特殊生态环境微生物所产的生物活性物质研究。从海绵共附生放线菌中发现两个具有抗菌和抗肿瘤细胞活性的硫代生物碱类化合物Dassonmycins A和B，具有罕见的6/6/6/6多环稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代吗啉新骨架。发现了一株高产抗革兰氏阴性菌活性成分Xanthocillin X的南极真菌。从北极真菌中发现的新化合物Cylindromicin对酪氨酸酶的抑制活性与阳性对照药品曲酸相当。.综上所述，本项目在执行期间利用化学-酶催化法进行了台勾霉素B结构多样化研究，发现了台勾霉素碘化新机制和两个具有抑制登革病毒和寨卡病毒活性的抗病毒先导化合物。同时从特殊生态环境微生物中发现了罕见的硫代吗啉型生物碱等生物活性物质。