偕二氟取代Combretastatins衍生物的设计与合成

Combretastatins (CA4), originally isolated from the South African willow tree Combretum caffrum, are the potent inhibitors of tubulin ploymerization. A series of gem-difluorinated CA4 derivatives will be designed and synthesized based on the structural analysis of CA4 and target tubulin complex, using the computer-aided drug design strategy.The inhibitions of tubulin polymerzation and the anti-tumor effects of all the derivatives will be assayed in vitro.The binding mechanism of CA4 derivatives with tubulin will be studied with docking and molecular dynamics. The relationship between different fluoro-aubatitutions and bioactivities will be figured out with 3D-QSAR study. All the results can help us to discover independent intellectual property rights small molecules as high efficiency and low toxicity targeting anticancer drugs.

Combretastatins（CA4）是从南非一种风车子灌木Combretum caffrum 中分离出来的一系列具有抑制微管蛋白聚合的活性化合物。本项目将通过计算机辅助药物设计方法，在CA4与靶标微管蛋白结合的结构分析的基础上，设计、合成一系列偕二氟取代的CA4衍生物，并测试这些化合物的微管蛋白聚合抑制活性和细胞毒活性。利用分子对接和分子动力学研究它们与微管蛋白结合的作用机理，建立3D-QSAR模型，研究偕二氟取代对生物活性的影响规律，发现有自主知识产权的高效低毒的小分子靶向抗癌新药。

康布斯汀（Combretastatins A-4，代号CA4）是从南非一种风车子灌木Combretum caffrum 中分离出来的一系列具有制微管蛋白聚合的活性化合物。本项目使用计算机辅助药物设计方法，在对CA4与靶标微管蛋白结合的结构分析的基础上进行康布斯汀氟代衍生物的设计。通过研究了偕二氟类化合物的合成方法学，合成7个系列近200个偕二氟取代的CA4衍生物，并测试这些化合物的微管蛋白聚合抑制活性和细胞毒活性。利用分子对接和分子动力学研究它们与微管蛋白结合的作用机理，建立3D-QSAR模型，通过构效关系分析获得了氟取代对二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的抗肿瘤生物活性的影响规律。通过生物活性研究获得了一些成药性良好且活性优于康布斯汀的新药候选化合物，有望开发成具有自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤新药。