Notch/RBP-J信号对上皮性卵巢癌肿瘤干细胞的调控机制研究

上皮性卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。卵巢癌中含有类似正常干细胞的具有自我更新和分化能力的癌细胞，即肿瘤干细胞（CSCs）。但CSCs如何维持其干性，增殖分化受哪些因素调控及其机制尚不清楚。Notch/RBP-J信号途径在干细胞调控中有重要作用，文献报道及我们的研究表明Notch受体在卵巢癌干细胞、癌组织及卵巢癌细胞系中均有表达，提示该途径可能参与卵巢癌干细胞增殖分化的调节。本研究拟在既往研究的基础上，从人上皮性卵巢癌组织中分选、培养CSCs，确认Notch信号在卵巢癌干细胞的激活状态，利用siRNA、基因转染及药理学方法研究Notch信号被阻断或过度活化时卵巢癌干细胞增殖、分化和凋亡等细胞生物学行为的改变，进而深入探讨其分子机制。本研究对于深入理解CSCs调控的分子机制及Notch信号的作用，建立针对该途径的卵巢癌干细胞的干预措施，有重要的理论和临床意义。

上皮性卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。卵巢癌中含有类似正常干细胞的具有自我更新和分化能力的癌细胞，即肿瘤干细胞（CSCs）。但CSCs如何维持其干性，增殖、分化受哪些因素调控及其机制尚不清楚。Notch/RBP-J信号途径在干细胞调控中有重要作用，文献报道及我们的研究表明Notch受体在卵巢癌干细胞、癌组织及卵巢癌细胞系中均有表达，提示Notch信号途径可能参与卵巢癌干细胞增殖分化的调节。本研究在既往研究的基础上，建立了原代分离和培养肿瘤干细胞的方法，利用原代培养的CSCs和卵巢癌细胞系，一方面研究了在肿瘤低氧环境条件下，低氧诱导因子Hif-1和Hif-2通过激活或抑制Notch信号调控肿瘤干细胞增殖、自我更新的分子机制；同时阐明了Hif-1和Hif-2是与Notch胞内段竞争性结合从而在低氧和常氧环境下调控Notch信号的活化。另一方面，通过利用卵巢癌细胞系，我们发现加入Notch信号的阻断剂DAPT能够抑制肿瘤细胞的克隆性生长，并诱导凋亡；同时可增强卵巢癌铂类耐药细胞A2780/CP70对Cis-DDP的敏感性。协同低剂量Cis-DPP和DAPT用药可能成为卵巢癌治疗的新策略。我们的研究对于深入理解肿瘤干细胞调控的分子机制及Notch信号在肿瘤干细胞中的作用，建立针对Notch信号途径的肿瘤干细胞的干预措施，有重要的理论和临床意义。