AGK调控上皮性卵巢癌干细胞及耐药的机制研究

Epithelial ovarian cancer (EOC) displays very high morbidity and is the leading cause of death in patients with gynaecologic malignancies. Chemotherapy resistance and relapse are two major causes for treatment failure of late-stage EOC. Cancer stem cells (CSCs) are thought to have close relevance to drug resistance and relapse. So, to find out the biomarker and resistance mechanisms of the CSC should be an important way to treat EOC. We identified that AGK was significantly over-expressed in EOC tissues by cDNA microarray. And AGK was significantly correlated with patients’ FIGO stage and overall survival in EOC. Furthermore, we found that over-expression of AGK promoted EOC cells proliferation and increased the expression of stem cell markers, including Oct4. In the current project, we hypothesize that AGK is one of the important markers for epithelial ovarian cancer stem cells and leads to drug resistance. To test this hypothesis, we will use AGK over-expression cell /AGK RNAi or AGKko cell model and derive experiments at molecular, cellular and animal levels to further investigate the relevance among AGK and CSCs, cell proliferation, cell apoptosis, and chemotherapy resistance. We may provide new biomarkers and new targets for the diagnosis and treatment of EOC.

上皮性卵巢癌（EOC）是高发且死亡率占第一位妇科肿瘤。耐药复发是导致EOC治疗失败的主要原因,其中肿瘤干细胞(CSCs)被认为与之密切相关。探明CSCs的标志物及其耐药相关机制具有重要意义。前期研究利用基因表达谱芯片分析发现，酰基甘油激酶（AGK）在EOC组织中高表达，临床病理特征分析表明，其表达水平与患者FIGO分期及预后密切相关。在EOC细胞中高表达AGK能促进细胞增殖，上调Oct4等干性因子的表达，并增加了EOC细胞中干细胞亚群比例。以此，本课题组提出“AGK是上皮性卵巢癌干细胞的重要标志物，是导致EOC耐药的重要因素”的假说。为证实假说，本课题组将建立稳定高表达、沉默或敲除AGK的细胞模型，在分子、细胞及动物水平，研究AGK在EOC发生发展、细胞增殖与凋亡中的机制，并明确其与CSCs自我更新及耐药的关系，寻找新的EOC治疗靶点。

上皮性卵巢癌（EOC）发病率较高且死亡率位列生殖系统恶性肿瘤之首。化疗抵抗和复发是晚期EOC患者治疗失败的主要原因。酰基甘油激酶（AGK）是一种多底物脂质激酶，也是线粒体内膜中TIM22复合物的重要亚基。既往研究发现，AGK在多种肿瘤中高表达，是全新的肿瘤干细胞（CSCs）相关基因，其表达上调与患者的化疗耐药密切有关。课题组的研究发现，AGK在EOC中显著高表达，并且与EOC患者的生存预后密切相关。在体外和体内不同层面的研究中均发现AGK促进EOC细胞的增殖和致瘤性，并增加EOC细胞中肿瘤干细胞的数量并提高其自我更新的能力，是影响EOC细胞耐药的主要原因之一。我们的进一步研究揭示，AGK以非激酶依赖性方式起影响线粒体的功能。作为线粒体内膜跨膜蛋白TIM22中重要亚基，AGK的稳定性直接影响EOC细胞中线粒体数量、线粒体嵴的形成、线粒体的形态和功能。过表达AGK激活线粒体OPA1基因表达，增加了氧自由基含量并对线粒体DNA及核DNA造成损伤突变。我们首次发现核糖体蛋白RPL39与AGK存在相互作用，并且与AGK调控线粒体功能及促癌作用具有相关性。因此，AGK是影响EOC发生发展的重要因素，在EOC的早期诊断和靶向治疗中存在一定的应用前景。已发表论文13篇，其中SCI收录8篇。研究结果论文已完成撰写，正在投稿过程中，预计将继续完成1-2篇高质量SCI论文，争取申报科技进步奖1项。