新型小分子VEGFR-2抑制剂的设计、合成与初步活性研究

血管生成是肿瘤生长和迁移的基础，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR-2)在肿瘤新生血管生成中起关键作用，因此VEGF及VEGFR-2成为肿瘤治疗的理想靶标。我们应用细胞膜色谱筛选技术发现塔斯品碱能够作用于血管内皮细胞，抑制VEGF与VEGFR-2的结合，从而抑制肿瘤血管增生和肿瘤的生长。本课题在前期活性筛选及作用机理研究的基础上，利用计算机工具精确解析VEGFR-2活性位点的三维结构，并模拟塔斯品碱与VEGFR-2活性位点的结合模式。在此基础上，开展以塔斯品碱为先导物的药效团构建和基于VEGFR-2活性位点结构的合理药物设计，合成一系列具有高亲和力、高选择性的小分子VEGFR-2抑制剂，在活性筛选的基础上进行构效关系研究，建立3D-QSAR模型用于指导化合物的结构优化，并通过活性筛选发现高效、低毒的创新性抗肿瘤先导化合物，为创新性抗肿瘤药物的研究开发奠定基础。

在青年科学基金的资助下，以塔斯品碱为先导化合物，基于血管内皮细胞生长因子（VEGFR-2）为靶标，通过系统的结构优化与活性筛选研究，合成了一系列具有高亲和力、高选择性的小分子VEGFR-2抑制剂，在活性筛选的基础上进行构效关系研究，建立3D-QSAR模型用于指导化合物的结构优化，并通过活性筛选发现了1个高效、低毒的创新性抗肿瘤先导化合物，为创新性抗肿瘤药物的研究开发奠定基础。我们以秦巴山区特有药用植物红毛七中的活性生物碱(Taspine)为先导化合物，以RTK为设计靶标，在精确解析Taspine与RTK作用模式的基础上确证了配体的活性构象，采用基于片段的合理药物设计策略，设计并合成了具有结构多样性的开环和联苯两个系列衍生物。在活性筛选的基础上进行了深入的作用机制研究，最终确定了以HMQ1611为代表的具有抗乳腺癌活性的联苯化合物，机理研究证实其作用靶标是RTK和ER，通过对两条信号通道的阻断发挥抗肿瘤作用。综上所述，通过本课题的研究，最终发现并确证了一类具有新型结构的基于RTK/ER双靶点的抗乳腺癌先导化合物。. 课题组经过三年的深入研究，取得了一系列创新性成果，共发表SCI论文13篇，申请国内外发明专利9项，获得授权3项。课题组成员中2人由讲师晋升为副教授，5名研究生顺利获得了硕士学位，课题组还承担了7名本科生的毕业实习工作。在课题研究过程中，多次邀请中国医学科学院药物研究所的郭宗儒教授和中国科学院上海药物研究所的沈竞康教授进行课题的指导与座谈交流，课题组成员也多次参加国内学术会议进行交流，促进了课题的研究进展。