靶向淋巴结内树突状细胞的疫苗递送系统用于类风湿性关节炎的治疗

Currently, there is no cure for rheumatoid arthritis (RA). As an autoimmune disease, most available therapeutic strategies can merely relieve the symptoms, but barely achieve a full recovery. Recent advances in immunological studies confirmed that regulating the immune function to normal level by awakening the antigen-specific immune tolerance could ultimately cure or even prevent the autoimmune diseases. Herein, the purpose of this project is to construct a nanovaccine delivery system targeting to the dendritic cells (DCs) in lymph nodes. This nanocarrier loaded with key antigen peptide and immunosuppressive molecules could simultaneously transport both payloads to DCs resident in lymph node of mice, aiming to induce antigen-specific immune tolerance and eventually achieve complete remission of RA. This therapeutic strategy by utilizing the targeted delivery of nanovaccine has not yet been reported in the treatment of RA. Here, we intend to explore the general principles underlying the delivery of antigen and drugs. We will also elucidate the main mechanisms and key factors involved in the induction of immune tolerance. Our research would offer an optimal and superior therapeutic regimen for the immunotherapy of RA and also provide a scientific basis for the treatment of other autoimmune disorders.

针对类风湿性关节炎（RA）的治疗，现有的治疗策略，虽能缓解症状，但无法根治疾病。最新的免疫学研究证实，对于RA等自身免疫性疾病，重建机体的免疫耐受机制，将机体的免疫功能调整至正常水平，才能解除病根、治愈疾病。树突状细胞（DC）具有以抗原特异性的方式，诱导T细胞产生耐受的能力；而淋巴结是免疫反应发生的重要场所，大量的DC细胞驻留于此。为此，本课题旨在构建一种靶向至淋巴结内DC细胞的纳米递送系统，将RA关键抗原肽及免疫抑制分子，共传递至小鼠淋巴结内的DC细胞，以期在RA小鼠模型上，建立针对特定抗原的免疫耐受，实现对RA的有效治疗。这种通过构建疫苗递送系统，有效治疗类风湿性关节炎的策略，还未见报道；本课题拟通过探究抗原和免疫抑制分子递送的一般规律，阐明产生免疫耐受的机制与关键因素，为RA的免疫治疗，提供优化的递送策略和治疗方案，为其他自身免疫性疾病的有效治疗提供科学依据和借鉴思路。

本项目旨在构建可同时包载关节炎疾病抗原肽和免疫调节分子的免疫负调控纳米疫苗，其能通过靶向作用于淋巴组织并诱导针对该抗原肽的免疫耐受性，达到治疗关节炎的目的。我们通过优化纳米疫苗的辅料成分和制备工艺，成功制备了两种符合需求的纳米疫苗：磷酸钙脂质纳米粒和纳米乳，优化制备得到的两种体系都具有良好的稳定性，安全性和靶向性。研究结果表明，我们所构建的纳米疫苗在静脉给药后，能够有效靶向至炎症关节，并被异位淋巴组织中的抗原提呈细胞（APC）高效摄取，它们通过下调APC细胞表面的共刺激分子（CD80,CD86,MHCII）的表达丰度，使其在与T细胞作用时不诱导效应T细胞的活化，而是诱导调节性T细胞（Treg）的扩增，减少自身反应性T细胞的数量，并进一步减少了自身抗体的生成，最终建立了针对疾病抗原的持久长效免疫耐受，在多种鼠科关节炎模型上均展现出了良好的治疗效果。本项目共发表SCI论文23篇，中文核心期刊1篇；申请了3项专利，2项已授权；培养博士研究生2名，硕士研究生3名；项目负责人在中国药物制剂大会、国际控释协会年会等国内外权威会议做大会或分会场报告12次；项目负责人于2019年荣获国家杰出青年科学基金的资助。研究成果正与四川大学华西医院风湿免疫科等进行积极合作，期望能够实现技术的临床转化和应用。