天然产物白藜芦醇二聚体的全合成及其新型选择性雌激素受体调节剂作用的研究

我们天然提取产物10-15是白藜芦醇的二聚体。计算机药物辅助设计发现,其不仅具有雌激素样活性白藜芦醇的构效关系，而且存在多个易与受体相结合的活性羟基中心和手性，并与非甾体药物己烯雌酚等惰性骨架均有较大程度的叠合(RMS<1)。前期预研14的药理活性和作用机理证明,该化合物具有弱的雌激素和抗雌激素样活性的双重作用，因而显示该类结构均具有开发选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的潜力。但由于它们在自然界中含量极低,不便于进一步的药物研究。本项目为降低手性不对称合成的难度和避免药物研究的盲目性，拟设计两条全新路线全合成6个天然产物和再引入多个羟基或甲基拓展其4个新衍生物；并对它们进行药理活性的筛选和评价，为进一步的SERMs药理作用机理的研究、探索手性或活性羟基中心的构效关系和拓展不对称合成方法打下良好基础，期望研发出临床实用性强、高效低毒的新型植物类SERMs。

白藜芦醇的二聚体isopaucifloral F，quadrangularin A，pallidol是本课题组从天然植物金雀根中提取的3个天然产物，计算机药物辅助设计显示，它们与非甾体药物己烯雌酚和白藜芦醇等惰性骨架均有较大程度的叠合(RMS<1)，其结构中的活性羟基中心和手性位点更易与受体相结合；药理活性发现它们具有植物雌激素样的作用。由于在自然界中含量极低，难于进一步的药物研发。本项目为降低手性不对称合成的难度和避免药物研究的盲目性，全新设计了2条全合成isopaucifloral F，quadrangularin A，pallidol 3个天然产物以及quadrangularin A的双键内移异构体的路线；在此基础上，通过计算机药物辅助设计，改变合成子取代基的数量和类型，合成了四类优势骨架，即茚酮类12个，茚烯类21个、茚二聚体类14个以及硫取代茚类7个，总共54个白藜芦醇二聚体衍生物，其中46个为新化合物，并且经过核磁，质谱等验证。该设计合成路线未见文献报道。.此外，分别对它们进行了抗氧化及神经保护作用，抗炎作用，抗骨质疏松等生物活性的生物活性研究，以及探索结构中手性或活性羟基中心的构效关系，其中发现茚烯类衍生物即quadrangularin A的双键内移异构体(3’a)具有较好的神经保护作用，甲基保护的茚酮类衍生物12b具有较好的抗炎作用，天然产物茚烯酮类isopaucifloral F具有对α受体具有较好的选择性，比金雀异黄素更强的抗骨质疏松作用，初步的作用机制的发现，它们是具有进一步开发临床神经保护作用，抗炎作用以及抗骨质疏松作用的先导化合物。该类新化合物的活性未见文献报道。