ACE2-Ang (1-7)-Mas调控TLR4-KCa3.1抑制心肌纤维化炎症反应研究

Renin angiotensin system (RAS) plays an important role in the development of myocardial fibrosis. It was confirmed that Ang II promoted the proliferation of cardiac fibroblast by upregulating the intermediate conductance Ca2+- activated K+ channel (KCa3.1), which is an important pathway for myocardial fibrosis. However, the relationship of protective effect of ACE2-Ang (1-7) -Mas in myocardial fibrosis and KCa3.1 channel is not clear. Data showd that KCa3.1 channel was key regulator of inflammatory cells function except promoting cells proliferation, and it mediated various inflammatory pathological process. So we hypothesize that “ACE2-Ang (1-7) - MAS regulate KCa3.1 channel and then inhibit inflammatory reaction in myocardial fibrosis”. In this project, we take KCa3.1 channel and inflammatory response as the breakthrough points and take advantage of ACE2 transgenic mice and ACE2 gene knockout mice to clear the role of KCa3.1 channel regulated by ACE2-Ang (1-7)-MAS during myocardial fibrosis inflammatory response , and then discuss the target function of toll-like receptor 4 (TLR4)-KCa3.1 pathway inhibited by ACE2-Ang (1-7)-MAS in inflammatory response at the cellular level, eventually reveal the protection mechanism of ACE2-Ang (1-7)-Mas axis in myocardial fibrosis, and provide new targets and ideas for prevention and control of myocardial fibrosis.

肾素-血管紧张素系统在心肌纤维化（MF）发生中具有重要作用。前期证实：Ang II上调中电导钙激活钾离子通道（KCa3.1）促进心肌成纤维细胞增殖是MF发生的重要路径。而其负向调控轴ACE2-Ang (1-7)-Mas在MF中的保护作用是否与KCa3.1有关尚不清楚。KCa3.1通道除参与细胞增殖外，还介导多种炎性病理过程，我们推测“ACE2-Ang (1-7)-Mas通过调控KCa3.1通道抑制MF炎症反应”。本项目以KCa3.1与炎症反应为切入点，拟利用ACE2基因小鼠，首先在整体水平明确ACE2-Ang (1-7)-Mas对KCa3.1的调控在MF炎症反应中的作用，再在细胞水平探讨ACE2-Ang (1-7)-Mas抑制Toll样受体4（TLR4）-KCa3.1途径在心肌炎症反应中的靶标作用，最终揭示ACE2-Ang (1-7)-Mas轴心肌保护作用的分子机制，为MF的防治提供靶点。

心肌纤维化（MF）是临床诸多心血管系统疾病发生发展过程中的一种病理组织学改变，可导致心室结构重塑，并诱发心力衰竭。对心肌纤维化机制的研究一直是心血管疾病防治的重点与热点课题之一。肾素-血管紧张素系统（RAS）在心肌纤维化发生中具有重要作用。研究证实，血管紧张素II（Ang II）上调中电导钙激活钾离子通道（KCa3.1）促进心肌成纤维细胞增殖是心肌纤维化发生的重要路径，而KCa3.1通道除参与细胞增殖外，还介导多种炎性病理过程，因此推测其可能是心肌纤维化炎症反应过程中的一个重要靶点。.本研究通过ACE2基因小鼠及野生小鼠动物模型结合体外细胞培养的方法，研究与探讨ACE2-Ang (1-7)-Mas轴在心肌纤维化炎症反应过程中的作用及与KCa3.1通道的关系，以明确KCa3.1通道在心肌纤维化炎症反应中的靶点作用，并揭示ACE2-Ang (1-7)-Mas轴在心肌纤维化过程中发挥心肌保护作用的机制。研究发现：1、ACE2-Ang (1-7)-Mas轴通过下调心肌成纤维细胞上KCa3.1通道对抗Ang II的作用而发挥拮抗纤维化的心肌保护作用；2、Ang (1-7)可通过抑制KCa3.1通道进而抑制由Ang II诱导的心肌纤维化过程中的炎症反应，这一过程与天然免疫识别受体TLR4有关；3、Ang (1-7)可通过TLR4-KCa3.1通路抑制Ang II诱导的单核巨噬细胞的功能，进而抑制心肌成纤维细胞胶原的合成。并得出结论：Ang (1-7)通过下调TLR4-KCa3.1抑制心肌纤维化炎症反应及心肌成纤维细胞的功能，进而发挥心肌保护作用。此研究进一步明确了KCa3.1通道在心肌纤维化发生中的作用，并揭示了ACE2-Ang (1-7)-Mas轴心肌保护作用的机制，为心肌纤维化的治疗提供了新的靶点，同时也为其它器官纤维化的发生机制提供新思路。