禽流感病毒受体结合特异性的可计算建模和预测算法

In recent years, interspecies transmission of avian influenza viruses leading to human deaths occurred frequently, and became a very serious threat to public health. So it is extremely urgent to fully clarify the molecular origins and mechanisms of interspecies transmission and construct computable model for this process, in order to provide scientific guidelines and computational prediction methods for the prevention and control of avian influenza. To the end, this proposal plans to use high-performance computing to simulate the free-energy landscape of the binding of influenza virus hemagglutinin (HA) to host cell receptor. From the simulated landscapes, characteristic parameters of binding thermodynamics and kinetics will be extracted and then employed to construct mathematical model to quantify the HA receptor-binding specificity. We will clarify how amino-acid mutations switch the HA receptor-binding specificity to enhance the binding capability of avian influenza viruses for the human receptor, and thereby cause interspecies transmission. Based on the specificity model, prediction algorithm will also be developed for the analysis of the interspecies transmission capability of avian influenza viruses. The study of this project is expected to establish new theory that reveals underlying principles and molecular mechanisms for the switch of receptor-binding specificity of avian influenza viruses, and to obtain mathematical model and related fast in silico method that predicts the interspecies transmission capacity of emerging viruses directly using their gene sequencing data. Thus, this project will not only provide new scientific insights and computational prediction tool for the prevention and control of avian influenzas, but also promote the active applications of high-performance computing in the important fields of biomedical research.

近年，禽流感病毒跨种传播感染人致死的事件频繁发生，严重威胁了人民群众的生命健康。因此，迫切需要研究清楚病毒跨种传播能力的分子根源，对其进行可计算建模，为禽流感防控提供科学依据和预测方法。为解决此科学问题，本项目拟采用高性能科学计算手段，对禽流感病毒血凝素 (HA) 蛋白与宿主细胞受体结合的自由能形貌进行可计算模拟，提取其热力学和动力学特征参数，构建定量描述HA受体结合特异性的数学模型，阐明HA氨基酸突变如何转换其受体结合特异性、使病毒与人受体的结合能力增强而发生跨种传播，并发展预测病毒跨种传播能力的算法。项目研究有望提出关于禽流感病毒受体结合特异性转换原理和机制的新理论，建立表征病毒受体结合特异性的数学模型，由此开发出从新发禽流感病毒的基因测序数据快速预测其跨种传播能力的新算法，为禽流感疫情的预判与防控提供具有指导意义的科学认识和计算预测工具，推进高性能科学计算在生物医学前沿领域的应用。

近年，禽流感病毒跨种传播感染人致死的事件频繁发生，严重威胁了人民群众的生命健康。因此，迫切需要研究清楚病毒由禽到人进行跨种传播的分子根源，并发展从基因序列信息评估病毒跨种传播能力的方法，为禽流感疫情的预判提供快速预测工具。为解决这个科学问题，本项目采用高性能科学计算手段，对禽流感病毒膜融合蛋白血凝素 (HA)与宿主细胞受体分子的结合进行了计算建模研究。项目首先构建禽流感病毒HA蛋白的三维(3D)结构模板库，发展从HA序列预测3D结构的计算建模流程；然后，建立计算HA—受体结合自由能形貌图的水化分子对接方法，对结合能貌图进行统计分析，抽取表征HA的人受体结合特异性的参数，发展可直接使用HA序列预测病毒跨种传播能力的方法；最后，发展计算HA受体结合特异性的分子动力学模拟方法，在原子水平上了解HA氨基酸突变驱动其受体结合特异性转换的机制。通过研究，项目建成了一个含各亚型流感病毒HA蛋白的3D结构模板库，发展出了从新发禽流感病毒的HA基因序列预测高分辨率3D结构的方法；获得了有效关联HA序列与病毒跨种传播能力的数学模型，可用于禽流感疫情的预判。项目研究还发现：致病性病毒的HA氨基酸突变提高了HA与人受体分子的相互作用氢键数目，增强了HA与人受体的结合能力；这说明，氨基酸突变使HA的受体结合自由能形貌发生了改变，驱动其受体结合特异性的转换，并最终引起病毒跨种传播。我们的研究显示，虽然H7N9等禽流感病毒的跨种传播能力普遍较弱，但是，仍有少部分变异病毒可进化出强的感染人的能力。因此，密切监视自然演化过程中禽流感病毒不断产生的基因变异，并快速评估变异病毒的跨种传播风险，对禽流感的防控意义重大。