肠道微生态失衡所致抑郁的脂代谢通路及调控酶的机制研究

Depression is a common debilitating mental disorder. Gut microbiota plays an important role in modulating lipid metabolism, which is related with the pathogenesis of depression. But the mechanism of lipid metabolism in depression caused by altered gut microbiota is unclear. We have successfully provided evidence that the altered gut microbiota contributed to the onset of MDD (Molecular Psychiatry; IF=13.3; top NO.1 in Psychiatry). Therefore, in this project, we will: i) firstly build the model, collected the hippocampus, prefrontal cortex, cerebellum and hypothalamus, and perform the combined application of ‘dynamic’ and ‘static’-lipid metabolomics study to identify the potential lipid metabolism in depression caused by altered gut microbiota; ii) secondly used the probiotics to regulate the altered gut microbiota in depressed mice, and combined the behavior analysis to targetedly validate the key lipid-metabolic pathways related with depression; and iii) finally use drugs to activate or suppress the metabolic enzymes in the identified lipid-metabolic pathways, and combined the behavior analysis to validate the biological function of these metabolic enzymes, which are used to further validate the identified key lipid-metabolic pathways.

抑郁症是一种临床上常见的精神疾病。肠道微生物是脂质代谢过程中的一个重要调控因子，而脂质代谢与抑郁症的发生密切相关。但是微生物失衡所致抑郁的脂质代谢机制尚不清楚。我们前期已经成功证实肠道微生物失衡可能是抑郁症发病的潜在病因(Molecular Psychiatry; IF=13.3,精神病学排名第一)。本项目研究内容: 1)构建抑郁无菌小鼠模型，采集小鼠海马、前额叶、小脑以及下丘脑脑组织，整合“动态”与“静态”脂质代谢组学优势，发现肠道微生态失衡所致抑郁的潜在脑内脂质代谢通路；2)采用益生菌调节抑郁小鼠的肠道微生态，结合行为分析靶向验证与抑郁行为发生相关的脂质代谢通路；3)采用药物激活或抑制脂质代谢通路的代谢酶，结合行为分析验证其生物学功能，从酶水平验证肠道微生态失衡所致抑郁的脑内关键脂质代谢通路。

抑郁症是一种临床上常见的精神疾病。肠道微生物是脂质代谢过程中的一个重要调控因子，而脂质代谢与抑郁症的发生密切相关。但是微生物失衡所致抑郁的脂质代谢机制尚不清楚。本项目拟通过构建“人源化”抑郁无菌小鼠模型，解释肠道菌群通过脂质代谢诱导宿主抑郁的分子机制。首先，通过把抑郁患者和正常患者的大便稀释混匀后，分别灌喂给无菌小鼠，然后通过16s测序技术得到两组老鼠的肠道菌群数据，再通过联合三种代谢组学技术，得到两组小鼠的肝脏和血浆的代谢数据。整合分析后，我们发现紊乱的肠道菌群主要影响宿主肝脏和血浆中的脂质代谢。其次，通过构建抑郁老鼠模型，并借助无菌鼠和粪便灌喂技术，我们对抑郁老鼠的肠道菌群变化进行更深入地研究后发现，肠道菌群紊乱可以影响宿主前额叶中的脂质代谢，且主要影响脂质代谢中的甘油磷脂代谢和甘油酯代谢。同时，我们发现抑郁小鼠肠道中的Allobaculum与下丘脑中的5-HT水平呈显著正相关，一些差异OTU与抑郁小鼠粪便中的丁酸有着显著的相关关系，而丁酸与外周和中枢的脂质代谢都有潜在联系；而且，Enterorhabdus菌属与抑郁小鼠下丘脑中的去甲肾上腺素呈显著的负相关关系。再者，借助代谢组学技术，我们发现了很多在抑郁患者中差异表达的代谢物，并通过进一步分析，得到了一些可用于诊断抑郁的潜在生物标志物。最后，通过深入分析抑郁患者的肠道菌群数据，我们发现，抑郁患者大便中的肠道菌群差异存在性别和年龄差异。这些研究结果将为揭示抑郁症的发病机制提供前期研究基础，同时为开发诊断抑郁症的客观方法提供候选生物标志物，并为将来开展个性化诊疗提供思路。