肠道微生物紊乱诱导抑郁小鼠海马能量代谢障碍及下游Hippo通路调控机制研究

Major depressive disorder (MDD) is a serious mental illness that affects public health worldwide. There are about fifty seven million people suffering from MDD in China at present. Recent studies demonstrated that dysbiosis of the gut microbiome might have a causal role in the development of depressive-like behavior. Our previous work found a perturbed energy metabolic pathway in recipient depressed mice, and similar changes were found in depressed patients and animals either. Meanwhile, glucose-mediated energy homeostasis is an upstream event involved in regulation of the Hippo pathway. We speculate that gut microbiome may cause emotional and cognition dysfunction by affecting the energy metabolism and the Hippo pathway activity in hippocampus. In our work, we will try to explore and explain the roles of energy metabolism and Hippo pathway in germ free and gut microbiome remodeling depressive-like mice by biochemistry, post translational modification, transgenic animal models and neurophysiological methods. We aim at discovering a new mechanism of gut microbiome on brain and depressive-like behaviors, which will help provide new targets for the treatment in MDD.

抑郁症是严重影响全球公共健康的重大精神疾病，我国抑郁症患者约有5775万。最新研究表明，微生物在肠道中的作用可显著导致机体出现抑郁样行为，与抑郁症发病高度相关。基于项目组前期研究结果“人源化”抑郁小鼠粪便、血清和脑组织存在能量代谢紊乱；大量临床和动物代谢组学研究结果提示抑郁症的发生发展与能量代谢紊乱相关；且Hippo信号通路参与葡萄糖介导的能量代谢解过程，我们推测肠道微生物作用可能通过影响大脑葡萄糖与能量代谢，抑制Hippo信号通路活性，导致大脑情感认知功能损害。本项目以“肠道微生物—海马能量代谢—Hippo/YAP通路—抑郁表型及机制”为研究主线，结合生物化学、翻译后修饰组学、转基因动物模型和神经电生理等技术，解析能量代谢及Hippo通路在肠道微生物紊乱导致抑郁样行为中的功能及作用机制，以期发现肠道微生物影响中枢诱导抑郁的新作用机制，为抑郁症的治疗和药物作用新型靶点研发提供理论基础。

肠道微生物与抑郁症关系密切，因此我们在前期工作的基础上深入探寻肠道微生物诱导抑郁症新的病因和病理机制。项目组成员围绕“肠道微生物—海马能量代谢—Hippo/YAP通路—抑郁表型及机制”的研究主线，通过临床、动物和细胞水平实验的结合，不仅证实了抑郁、肠道微生物与Hippo通路-能量代谢的相关性，并初步发现了Hippo信号通路YAP磷酸化水平的改变可参与调控细胞能量代谢。①首先证实了抑郁症能量代谢障碍与肠道微生物的关系：利用组学技术发现并初步证实了肠道微生物介导的抑郁小鼠模型和非人灵长类抑郁模型中抑郁、肠道微生物与能量代谢的相关性；②其次，动物和细胞实验证实了Hippo信号通路YAP蛋白及其Ser397磷酸化的改变可干预能量代谢：通过ATP检测和Western Blot 证实了抑郁动物和人类样本中能量代谢障碍以及Hippo信号通路YAP磷酸化水平的改变，进一步通过体外细胞实验利用siRNA技术证实调节神经细胞YAP及其磷酸化表达可影响细胞内ATP的水平，并构建了YAP 腺相关AAV病毒用作转基因小鼠模型的构建并探索作用机制；③ 此外，项目组成员充分利用项目过程中产生的组学数据，从不同角度进行数据挖掘、分析肠道微生物诱导抑郁行为发生的原因及作用机制，发现肠道微生物调控大脑诱导抑郁的作用机制，即对宿主大脑轴突导向通路基因及信号通路 Sema3A/NRP1 的影响及调节，参与抑郁症的发生。本项目的所有成果均为发现肠道微生物诱导抑郁行为发生的原因及作用机制的研究创造了多层次的研究角度和数据条件。