Hippo信号通路在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

Alzheimer's disease (AD) is the most important cause of cognitive impairment in middle-aged and elderly people. Studies have shown that apoptosis-induced neuronal loss is one of the important causes of AD. Hippo signaling pathway is a conserved kinase pathway closely related to neuronal apoptosis. Our previous studies have found that MST1 is activated in the hippocampus of AD model mice. Knock-down MST1 could alleviate AD-induced cognitive impairment and decrease neuronal apoptosis. Therefore, this project proposes the following hypothesis: in AD, Aβ promotes Bim and P53 mediated neuronal apoptosis by activating Hippo signaling pathway, further reduces synaptic plasticity, and ultimately leads to cognitive impairment. This project uses the methods of behavioral, electrophysiological, neurodynamic analysis, cell biology and molecular biology. Through in vivo animal and in vitro cell experiments, this project reveals the role and mechanism of Hippo signaling pathway in the occurrence and development of AD, and explores the potential therapeutic effect of down-regulating or inhibiting MST1 on AD. The results of this project will provide a new perspective for the study of the pathogenesis of AD, and provide an important theory evidence for the diagnosis, prevention and medicine development of AD.

阿尔茨海默病（AD）是造成中老年人认知障碍最重要的因素，研究显示凋亡引起的神经元丢失是AD重要的病因之一。Hippo信号通路是一条与神经元凋亡密切相关的保守的激酶途径。同时，在前期的研究中发现，在AD模型鼠海马中Hippo信号通路中的MST1被激活，敲低MST1可以缓解AD引起的认知损伤，降低神经元的凋亡。因此本项目提出如下假设：在AD中，Aβ通过激活Hippo信号通路促进Bim和P53介导的神经元的凋亡，进一步降低突触可塑性，最终导致认知能力的损伤。本项目使用行为学、电生理、神经动力学分析及细胞生物学、分子生物学的研究手段，通过在体动物和离体细胞两个层次揭示Hippo信号通路在AD的形成和发展中的作用和机制，探讨下调或抑制MST1对AD的潜在治疗作用。本项目的研究结果将会为AD发病机制的探讨提供新的视角，为AD的诊断、预防和治疗药物的开发提供重要的理论依据。

阿尔茨海默病（AD）是全球患病人数最多的神经退行性疾病，约占痴呆病例的50%-70%；其诊治呈现“三高一低”的状态，即患病率高，致残率高，社会经济费用高，早期就诊率低。AD的病理特征包括：淀粉样斑块的形成、神经纤维缠结、神经元丢失和神经炎症的发生。目前AD的确切发病机制尚不清楚、药物靶点不明确、治疗药物开发不尽人意。因此，本项目基于AD诊治的难点问题，以Hippo信号通路为理论突破口，揭示疾病的病理机制和作用途径；另一方面利用材料化学手段针对AD病理特征设计并验证潜在的治疗药物。取得主要成果包括：（1）MST1通过激活p53介导AD中突触的丢失和认知功能的损伤。在5xFAD小鼠中发现神经元中MST1的激活与AD病理特和神经元的凋亡征呈正相关。通过调控5xFAD小鼠神经元中的MST1发现，MST1参与AD中认知障碍、突触可塑性损伤和神经元的凋亡。通过细胞实验发现MST1通过与p53的相互作用调控p53的激活介导了神经元的凋亡。通过给予MST1的抑制剂XMU-MP-1发现抑制MST1的激活可以改善5xFAD小鼠的AD表型和p53的激活。（2）利用杂多价大环共组装识别和清除Aβ，作为一种潜在的AD治疗策略。根据Aβ的序列设计了由环糊精（CD）和杯芳烃（CA）组成的共组装体。细胞实验发现，CD-CA共组装体能够成功阻止Aβ聚集、促进Aβ纤维解聚并缓解Aβ引起的细胞死亡。动物实验发现，CD-CA共组装体能够成功消除5xFAD小鼠中的淀粉样斑块，改善认知障碍和突触可塑性损伤，阻止神经元凋亡和氧化应激，并恢复小胶质细胞极化状态。本项目在理论层面发现了MST1调控神经元的凋亡这一AD的可能致病机制，在应用层面构建并验证了一种可以有效改善AD表型的纳米粒子，为AD的病因研究和治疗药物的开发提供了新思路、新策略。