GPR50在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

G protein coupled receptors (GPCRs) play essential roles in drug development and neurodegenerative disease. GPR50,the x-lined orphan GPCR, is involved in the pathogenesis of Alzheimer's Disease(AD). Our preliminary data indicate: 1)GPR50 surrounds amyloud plaques in the cortex of APP/PS1 mice;2)GPR50 inhibits generation of Aβ possibly through binding to BACE;3) Overexpression of GPR50 in SHSY5Y cells protects cells from Aβ-induced toxicity;4)GPR50 may be involved in phosphorylation of tau. Therefore,this project is proposed to investigate the function and the mechanisms of GPR50 in generation of Aβ,Aβ-induced tocixity and tau pathology. The study will be expected to provide valuable data for target validation of AD and in understanding the pathogenesis of AD.

GPR50是位于X染色体上的孤独GPCR，在阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）病人脑内发生变性的神经元上表达，说明GPR50可能在AD的病理发展中有重要作用。我们的初步研究亦发现：1）GPR50在APP/PS1小鼠皮层的蛋白淀粉斑周围表达；2）GPR50抑制Aβ产生；3）在SHSY5Y细胞上过表达GPR50可以保护细胞抵抗Aβ诱导的细胞毒性作用；4）GPR50可能参与tau磷酸化的过程。因此，本项目拟从Aβ产生、Aβ诱导的细胞毒性和神经突触毒性作用、tau磷酸化三个方面，利用细胞和小鼠模型，研究GPR50在AD的病理发展中的作用及机制，为治疗AD的药物研发，理解AD的病理发展机制提供有价值的参考数据。

本项目利用细胞和小鼠模型，详细地分析了GPR50在Aβ产生、tau磷酸化中的调控作用和分子机制。我们发现BACE1经自噬-溶酶体途径降解。调控mTOR活性或CREB介导的转录途径均可调控BACE1的降解。另外，我们发现GPR50不仅激活自噬并作为自噬受体通过与自噬关键分子LC3结合，将Aβ产生过程中的关键酶BACE1，运送到自噬小体中降解，并且发现此过程依赖BACE1的泛素化程度。另一方面，我们发现GPR50通过PI3K信号通路影响tau的磷酸化，并亦可促进磷酸化tau的降解。除此之外，我们发现GPR50调控神经干细胞的增殖和神经发生，而在AD病人和模型小鼠脑内神经发生是下调的，并且这种下调可能与AD的认知障碍有关。因此，本项目通过这几个方面的分析，不仅阐述了Aβ产生、tau磷酸化调控的新机制，亦确定了GPR50是治疗阿尔茨海默病的新的重要药物靶点，为未来研发基于GPR50为靶标的治疗AD的药物筛选提供了前期数据。项目负责人做为通讯作者发表SCI文章10篇，申请国内专利2项。并有两篇文章正在整理中。