3-氧去甲紫药双口山酮苷抗帕金森病作用及其抗氧化应激蛋白DJ-1介导的作用机制

Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases of nervous system. Currently, there is no effective therapy for PD, which makes the discovery of safe and more effective drugs for PD very necessary. In our previous studies we found, that 3-ODS can improve the number of cell viability in PD cell model, defense oxidative damage, and up-regulate protein DJ-1, showing significant neroprotection effects. Furthermore, the anti-PD effect is verified by preliminary experiment in the PD mouse model. In our subject, based on such past experimental result, we will verify the anti-PD effects of 3-ODS in vivo and in vitro using one kind of PD cell model and three kinds of PD animal model, meanwhile, we will observe the influence of 3-ODS on oxidative stress as well as on DJ-1 applying the biomedical and molecular biology methods according to its function on the antioxidative protein DJ-1. Furthermore the influence on the relevant molecular cluster of DJ-1 of 3-ODS will be investigated by proteomic techniques. Our subject focuses on the deep discussion of the anti-PD effects of 3-ODS and the molecular mechanisms of 3-ODS mainly based on reducing oxidative stress and that related to DJ-1, in order to provide abundant and valuable basic experimental data and information for pharmacodynamics study and the mechanism research, and to establish experimental foundation for making 3-ODS the treatment for PD and discovering new leading compound of anti-PD drugs.

帕金森病（PD）是最常见的神经系统退行性疾病之一。目前，其临床治疗仍缺乏有效方法，研发安全有效的新药十分必要。前期实验发现3-氧去甲双口山酮苷(3-ODS)能有效提高PD细胞模型存活率、对抗氧化应激、上调DJ-1蛋白，具有显著神经元保护作用，且在小鼠PD模型实验中显示出良好抗PD药理作用。本课题将在前期实验基础上，采用PD细胞模型和动物模型，在进一步研究3-ODS离体、在体抗PD作用的同时，利用多种生化和分子生物学手段观察3-ODS抗PD作用与氧化应激及DJ-1蛋白的关系，并利用蛋白质组学技术探讨3-ODS对DJ-1相互作用分子群的影响，以期对3-ODS抗PD作用及其基于抗氧化应激及DJ-1蛋白相关的作用机制进行深入的探讨，阐明其药效学及相关作用机制，为3-ODS成为抗PD治疗药物或先导化合物的发现提供科学依据。

随着社会的老龄化，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经退行性疾病已成为影响公众健康的重大问题，但目前该病尚不能治愈，临床上应用的药物仅改善症状，不能阻止病情的进展，且长期应用会逐渐出现严重的不良反应。3-氧去甲紫药双口山酮苷（3-O-Demethylswertipunicoside, 3-ODS）具有显著神经元保护作用，有很好的开发潜力。我们建立了PD细胞模型，进一步确认了3-ODS的多巴胺能神经元保护作用，发现其具有显著抗氧化应激作用，并且其作用很可能与其上调DJ-1蛋白以及减少α-synuclein蛋白的异常聚集有关。在后期的实验中，由于分离提取中无法得到符合实验要求的3-ODS样品，我们将实验计划进行了修改。考虑到3-ODS是紫红獐牙菜酮类化合物中的一种，且有效部位药物具有很好开发前景，后期实验我们改为围绕紫红獐牙菜总酮类提取物进行，对其进行了抗PD药效学评价，并采用非标记定量蛋白质组学技术，对其作用机制进行了生物信息学分析。根据分析结果，我们确定了4个关键蛋白进行后续的验证工作，并将对这4个蛋白所在通路的其它下游蛋白进行追踪研究，以进一步确定紫红獐牙菜酮类提取物抗PD作用可能的潜在作用靶点网络，为其成为抗PD治疗药物提供科学依据。这项研究共发表了5篇文章，其中4篇为SCI收录的文章，1篇由国内核心期刊收录；以及1项专利申请。