中枢神经环路对骨代谢的调控机理研究

Aim: Understanding the mechanism of ventralmedial hypothalamus (VMH) neural circuitry regulating bone metablism. In order to dissect the structural and functional VMH neural circuits in regulating the bone mechanism, we will use the transgenic mice with specific types of neurons labeled with optogenes, combine the techniques of in vivo optogenetic control in free moving mice, viral tracing of neural circuitry, brain slice electrophysiological recordings and real-time bone structural analysis, to study: 1) The effects of regulating specific excitary or inhibitory neurons in VMH to modulate bone metablism; 2) The functional connection between VMH neurons with input neural circuits and its role in regulating bone metablism; 3) The mechanism of regulating neural circuitry in VMH to influence bone metablism; 4) The biological and neural circuitry mechansim of negative emotions (anxiety, depression) influencing the bone metablism. Our study will clarify the mechanism of specific VMH neural circuitry regulating bone metablism, provide fundamental evidence for understanding the neural pathogenesis of metabolic disease such as osteoporosis, and propose a potential strategy to treat the metabolic disease through intervening the hypothalamus activities.

目标：研究下丘脑腹内侧核（VMH）参与调控骨代谢的神经环路机制。下丘脑及其亚核团调控进食等行为的神经环路功能解析近几年获得诸多突破，但下丘脑调控骨代谢的神经环路机制知之甚少。我们以不同特定种类神经元标记的光感基因小鼠为研究对象，用光遗传、神经环路示踪技术，结合电生理、药理遗传学、行为和骨代谢分析等手段，解析VMH脑区局部微环路和参与调控骨代谢的神经环路结构和功能特征。拟研究：1）VMH脑区不同类型的细胞对骨代谢的调控作用；2）参与调解骨代谢的VMH脑区及其神经输入核团与调控焦虑等负面情绪的神经环路结构和功能上的关联特征；3）VMH脑区参与调节骨代谢的神经环路机制；4）长期负面情绪影响骨代谢的生物学和神经环路基础。本研究将：弄清VMH神经环路对骨代谢的调控机理；理解临床上负面情绪与骨质疏松发生相关联的神经表达依据；为理解代谢性疾病发病和干预机理提供新的理论依据，具有重要科学、临床和经济意义。

本项目的总体目标：研究下丘脑腹内侧核（VMH）参与调控骨代谢的神经环路机制。下丘脑及其亚核团调控进食等行为的神经环路功能解析近几年获得诸多突破，但下丘脑调控骨代谢的神经环路机制知之甚少。我们以不同特定种类神经元标记的光感基因小鼠为研究对象，用光遗传、神经环路示踪技术，结合电生理、药理遗传学、行为学和骨代谢分析等手段，解析VMH脑区局部微环路和参与调控骨代谢的神经环路结构和功能特征。研究发现：1）选择性激活VGAT小鼠VMH脑区GABA能神经投射可诱发焦虑及骨丢失。2）终纹床核（BNST）是VMH的上游核团，通过somatostatin（SOM）神经元投射并调控VMH中SF-1神经元活性，从而调节焦虑及骨代谢。3）在焦虑动物模型中选择性抑制BNST的SOM神经元电生理活动可逆转焦虑行为及骨丢失。4）VMH的SF-1神经元投射到下游孤束核（NTS），调控其glutamate能神经元活动并通过交感神经系统调节骨代谢。5）首次在动物水平与人体试验水平验证了焦虑与骨代谢异常的直接联系。拓展了航天医学中航天员骨丢失仅由重力缺失引起的传统观念。6）在压力应激诱发的焦虑小鼠模型血清中去甲肾上腺素（NE）水平明显升高，选择性抑制小鼠骨髓腔中的去甲肾上腺素（TH）能神经元可降低NE水平并增强骨密度。7）焦虑动物中骨髓腔干细胞相应的成骨基因Runx2,Opn,Col1a1等都明显降低，而阻断beta2受体后成骨表达基因都有显著升高。综上所述，本研究成功解析出BNST-VMH-NTS神经环路介导焦虑引发骨丢失的神经机制；并开发出一套中枢调控骨代谢的光遗传学平台系统。相关成果为深入理解临床与航天医学中焦虑等负面情绪导致骨质疏松的机理奠定基础；为理解骨质疏松等代谢性疾病发病和干预机理提供新的理论依据，具有重要科学、临床和经济意义。本课题已发表SCI收录论文1篇，获授权专利4项，申请中专利7项，培养硕士1名，博士生2名。另外，在此课题资助下，我们成功举办了4次相关领域的学术会议。经过四年努力，我们已基本实现了本项目的既定目标，顺利完成各项研究任务。