骨对能量代谢的调控机制研究

Obesity,and osteoporosis are the most common endocrine and metabolic diseases. Our previous works pointed to a deep involvement of bone in lipid metabolism and central nervous system. The bone is now widely accepted as an endocrine organ, however, the mechanism for the regulatory effect of bone on energy metabolism is still under thorough investigation. TGF-β superfamily is important for the development and maintenance of skeleton and is also participate in energy expenditure, while mTOR signaling is a key regulator for energy metabolism. With the help of animal models with partial ablation of osteoblasts and several other specific conditional knock out mice, we are able to examine the roles of TGF-β/mTOR signaling pathway on appetite,and thermogenesis, either in a autocrine or endocrine mode and explore its mechanism. Our project may help to clarify the common pathogenesis of bone loss, increase of body weight and narrow down the therapeutic targets. It will definitely provide solid evidence and rational to develop therapeutic agents regulating appetite, and bone mineral density.

肥胖、骨质疏松是最常见的内分泌代谢病。本课题组既往工作表明骨代谢、脂代谢和中枢神经系统间有密切的相互影响和调节。寻找来自于骨并能调节全身能量代谢的分子和/或信号通路是目前最前沿的研究核心。TGF-β超家族对骨的生长发育和维持有重要作用，同时参与能量代谢，mTOR信号则对能量代谢有调控作用。本课题将利用已有的成骨细胞部分性消除小鼠，并通过建立多种下丘脑和棕色脂肪细胞条件性敲除小鼠模型，在下丘脑、脂肪组织和骨组织几个层面，全面研究TGF-β超家族成员BMP7通过mTOR信号途径，对全身食欲、棕色脂肪产热的内分泌调控及其作用机制，阐明肥胖和骨量丢失的共同发病机制和治疗靶标，为今后研发针对调节食欲、骨密度的药物提供坚实的理论依据。

骨质疏松和肥胖是内分泌代谢领域的两大常见疾病，骨代谢和能量代谢之间存在着紧密“对话”，探讨骨对于能量代谢的调控作用是近年的核心研究热点。既往的研究发现转化生长因子β（TGFβ）超家族成员如BMP7在骨的分化、发育和重建中发挥重要作用，同时也是调控食欲、白色脂肪组织棕色化等能量代谢的关键性因子。mTORC2/Rictor是TGFβ的重要下游信号分子，本研究建立成骨细胞特异性的Rictor基因敲除小鼠，并发现该小鼠骨密度明显降低、皮质骨微结构显著破坏、骨内膜成骨受损、成骨细胞和破骨细胞活性减低，因此提示成骨细胞mTORC2/Rictor信号通路在骨重建过程中的重要作用；除了TGFβ超家族成员，近年的研究发现成骨细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）能够促进白色脂肪组织棕色化及能量消耗，成为连接骨和能量代谢的又一重要分子。甲状旁腺激素（PTH）是骨代谢的重要调节因子，PTH与PTHrP结构相似且作用于同一受体(PTHR)，为了探讨PTH是否和PTHrP一样能够调控能量代谢，我们成功建立了高PTH血症小鼠模型并对其能量代谢表型进行了细致观察，结果发现高PTH血症确实能够降低体重，但体重的降低不依赖于能量代谢的改变和脂肪含量的变化，而来自于骨量的减少；相反，长时程高PTH暴露反而抑制了解耦联蛋白（UCP1）等棕色化基因水平的表达。本研究对于明确BMP7/mTORC2/Rictor信号通路在骨代谢中的重要作用、以及完善对于PTHrP/PTH-PTHR通路在白色脂肪组织棕色化及能量代谢调控中的作用具有重要价值。