血管修复与免疫调控治疗老年慢性硬膜下血肿的机制及临床应用研究

Chronic subdural hematoma (CSDH) is a common disease in the elderly. Usually, routine surgical treatment is necessary for CSDH patients. But the elderly with more postoperative complications and high recurrence rate is still a main problem in clinic. This topic research series (Clinics2013) point out: The inflammatory reaction and abnormal angiogenesis are closely related with the formation and prognosis of CSDH; We used anti-inflammation, vascular repair treatment has definite therapeutic effect （JNS2015）,however, the mechanism is not clear, and the therapeutic regimen needs to be optimized. In this paper, on the basis of our previous animal models, vitro vascular model, technology of blocking antibody and clinical curative effect Proof-of-concept study(POC), to explore：1.ralationship among CSDH envelope neovascularization leakage，immune inflammation and angiogenesis related factors; 2. The mechanism of drugs through the CXCR4/SDF-1a system NK and Treg intervention to regulate the inflammatory cells, abnormal local inflammatory reaction and promote hematoma capsular vessels in the vascular mature process; 3. Based on the above research, selected related drugs, optimized therapeutic regimen, completed the POC research. This study will explore the immune inflammation and abnormal angiogenesis in CSDH, optimization of therapeutic regimen of CSDH, reduce the rate of surgery, reduce the recurrence and postoperative complications.

慢性硬膜下血肿(CSDH)是老年人常见病，常规需手术治疗，但老年人术后并发症多、复发率高是长期困扰临床的主要问题。本课题组系列研究（Clinics2013）提示：CSDH形成、转归与机体炎症反应和血管新生异常关系密切；我们采用抑炎、促血管修复治疗已获得明确疗效（JNS2015），但作用机制尚不明确，治疗方案有待优化。本研究拟在前期基础上，利用动物模型、体外血管模型、抗体封闭技术及临床验证研究（POC），探索：1.CSDH包膜新生血管渗漏与免疫炎症及血管新生相关因子间关系；2.药物通过CXCR4/SDF-1a系统干预NK和Treg炎症细胞，在调控局部异常炎症反应及促进血肿包膜血管成熟过程中的作用；3.在上述研究的基础上，选择相关药物，优化临床治疗方案，完成POC研究。本研究将探明免疫炎症与血管新生异常在CSDH发生、发展中的作用，优化CSDH临床治疗方案，降低其手术率、减少并发症与术后复发。

慢性硬膜下血肿（CSDH）产生机制复杂、学说众多，但尚无一获得了完整可靠的证据。由于缺乏良好的动物模型，CSDH机制研究一直难以取得突破性进展。构建理想的动物模型深入研究CSDH发病机制，探索可行的药物治疗方法，是学术界一直追求的目标。. CSDH药物治疗探索经历了漫长而痛苦历程。曾经尝试药物疗法要么疗效不确切、副作用巨大，要么在随机双盲对照研究（RCT）中被证实无效，难以获得可应用可推广的证据支持，深入研究CSDH的发病机制，开发新的药物治疗方法已成为临床迫切需要攻克的难题。. 通过本项目研究，1.发现了CSDH发生新机制：局部高炎症因子、高VEGF与患者血中EPCs和免疫调节T细胞（Treg）数量不足共同作用，导致血肿壁上“幼稚血管新生-内皮细胞损害-血管渗漏”反复出现，是CSDH发生发展的重要机制。探索性发现了，硬膜下腔淋巴管回流异常也是CSDH形成的重要因素。2.提出了CSDH药物治疗新策略：阿托伐他汀能提高患者血中EPCs和Treg数量，抑制过度炎症反应，促进血肿壁上异常幼稚血管的成熟，有效减少血管内皮屏障的渗漏，促进血肿吸收。小剂量长疗程阿托伐他汀的应用可作为治疗CSDH的新方案。地塞米松辅助阿托伐他汀联合治疗可提高血肿吸收速度、减少手术风险。3.证实了阿托伐他汀治疗CSDH的有效性和安全性：项目组牵头联合我国25家优秀神经外科单位完成阿托伐他汀治疗CSDH的多中心随机双盲对照研究（成果发表在JAMA Neurology上），证实了这一治疗方案安全、有效、经济。 POC临床验证研究提示小剂量地塞米松联合小剂量阿托伐他汀可提高单用阿托伐他汀的疗效。. 因此，在后续实验中，拟对血管、淋巴管及炎症方面进一步研究，试图全面阐述硬膜下炎症出血性病变的形成、转归，并在信号通路方面以及蛋白调控方面做出深入研究，以期在机理方面阐述该类颅脑创伤疾病形成原因，进一步完善、优化干预治疗方法。