病理性情感记忆的唤起和消退的神经生物学机制

Posttraumatic stress disorder and drug addiction are both diseases with cognition dysfunctions,and they are also worldwide public health and social problem, such as drugged driving, violence and crime. Persistent and intense pathological emotional memory induce by dysregulation of cognition and emotion have been suggested to be the most important factor that leads to relapse in PTSD patients and addicts, but so far there are fewer effective method to erase the abnormal memory induced by traumatic event and drugs of abuse. Recent studies show that under specific conditions, consolidated memories can be reactivated and rendered to be a labile state, and presenting extinction training within the specific time window can earse original memory. Howerver, the neurobiological mechanism of retrieval and extinction of pathological memories have not yet been invesitigated. Using behavioral,pharmacological and molecular biological methods, our study firstly aims to investigate the boundary conditions of memory retrieval, destablization and extinction. Secondly basing on the retrieval-extinction procedure we aim to find a novel behavior method to erase pathological emotional memory and elucidate its neurobiological mechanism. Lastly using fMRI we aim to explore the neuronal circuits underlying the retrieval-extinction procedure.

创伤后应激障碍（PTSD）和药物成瘾是认知障碍性疾病，也是全球普遍存在的社会和公共卫生问题。研究表明认知和情感失调节而形成的持久强烈的病理性情感记忆是PTSD患者症状反复发作和吸毒者反复复吸的根本原因，但目前对已形成的病理性记忆缺乏有效的消除手段。最近研究发现学习并稳定下来的记忆在特异性的条件下会被唤起并被诱导进入不稳定状态，在不稳定时间窗内进行消退训练可以将原有的记忆抹除。但病理性记忆唤起与消退的神经生物学机制以及唤起-消退模式是否可以用来消除病理性情感记忆未得到系统的阐明。本项目拟采用行为学和分子生物学方法，探索病理性记忆唤起、去稳定化以及消退的临界条件；然后利用唤起-消退相互作用，探索一种新型的用于治疗认知情感障碍相关疾病的方法并阐明其神经生物学机制；最后利用行为学和功能性核磁共振技术研究唤起-消退模式在病人中发挥作用的神经环路，从而为情感与认知障碍相关精神疾病的临床治疗提供理论基础

药物成瘾和创伤后应激障碍综合征（PTSD）被认为是认知和情感的失调引发的病理性情感记忆，消除这种强烈而持久的病理性记忆是疾病治疗的关键。本项目运用记忆再巩固与消退的交叉反应，按照申请书中的研究目标开展了工作，取得了重要进展，在JAMA Psychiatry、Nat Commun、Biol Psychiatry、J Neurosci 等重要期刊发表SCI论文19篇，培养博士后2名，博士研究生14名，硕士研究生2名。主要研究成果包括：1）提出了消除病理性记忆的新范式—“条件性刺激唤起-消退”和“非条件性刺激唤起-消退”，突破了成瘾等精神疾病疗效有限、毒副作用较大的临床治疗困境；2）在动物实验和吸烟者中均发现非条件性刺激唤起联合普萘洛尔可破坏尼古丁相关记忆，显著降低心理渴求；3）首次阐释了条件性刺激唤起和非条件性刺激唤起激活成瘾记忆的神经元集群图谱，为记忆操作范式提供了理论支持；4）明确了基底外侧杏仁核中星型胶质细胞——神经元之间乳酸盐的转运对成瘾记忆唤起后再巩固过程的调控作用，抑制乳酸盐转运可消除病理性成瘾记忆并抑制渴求复发；5）探索了PKMζ等可塑性相关分子在病理性恐惧记忆的存储和消退中的作用，为情感与认知障碍相关疾病的机制研究打开了新思路。这些成果探索了病理性记忆唤起和消退的神经机制和干预策略，为治疗药物成瘾和PTSD等精神疾病提供了新型治疗途径。