唤起-消退模式对尼古丁心理渴求和复吸的治疗作用及其神经机制研究

Tobacco use and relapse involves learned associations between nicotine-associated environmental cues and drug effects. Extinction procedures in a clinic or laboratory can suppress conditioned responses to drug cues, but the extinguished responses typically reemerge after exposure to the drug itself or the nicotine-associated environment (renewal), or the passage of time (spontaneous recovery). In the present study, we aimed to demonstrate that whether a novel retrieval-extinction procedure can decrease nicotine seeking in rat models of relapse and attenuate nicotine craving in abstinent nicotine dependents. In rats, we aimed to explore the attenuation of nicotine-induced reinstatement, spontaneous recovery, and renewal of nicotine seeking followed by daily retrieval trials 10 min or 1h but not 6 h before extinction sessions; we also aimed to investigate the underlying mechanism of the prevention of craving and relapse by retrieval-extinction procedure in nicotine self-administered rats. In nicotine dependents, we aimed to explore the attenuation cue induced nicotine craving followed by daily retrieval trials 10 min but not 6 h before extinction sessions.The retrieval-extinction procedure is a promising nonpharmacological method for preventing increase of nicotine craving during abstinence and preventing relapse to tobacco use.

吸烟已成为世界第一大公共卫生问题。烟草使用和依赖是一种慢性高复发性疾病。临床试验和动物实验都已经证明，暴露于吸烟相关环境线索、应激或尼古丁，均可诱发心理渴求并导致复吸。因此，在戒烟后降低吸烟者的心理渴求以防止复吸是临床戒烟成功的关键，而重复的尼古丁使用和吸烟相关线索之间所形成的药物关联性记忆的病理性持久存在可能是戒断后强烈心理渴求的基础。本研究根据稳定的记忆被唤起后经过不稳定状态才被再巩固的特点，在大鼠（尼古丁条件性位置偏爱和自身给药模型）和尼古丁依赖者中研究了唤起-消退训练这一非药理学干预手段通过记忆再巩固更新机制对尼古丁奖赏性相关记忆的破坏作用及其可能的神经生物学机制。预期唤起-消退模式将是一种治疗尼古丁依赖的有效无创行为疗法。

吸烟是导致全球可预防死亡的首要原因。吸烟者对烟草的心理渴求持续存在，其本质是尼古丁（非条件性刺激，unconditioned stimulus, US）与吸烟环境、线索等（条件性刺激，conditioned stimulus, CS）反复关联形成的一种病理性记忆。抹除这种强烈而持久的病理性记忆是成瘾治疗的关键。由于病理性记忆信息编码后存在巩固、再巩固等不稳定阶段，这就为相关疾病的干预提供了可能性，然而目前关于病理性记忆的神经机制尚不清楚且缺乏抹除的有效方法。本项目研究了采用小剂量尼古丁作为US唤起尼古丁成瘾记忆后给予普萘洛尔干预是否能够消除所有尼古丁成瘾记忆，并探索了病理性记忆形成、巩固、再巩固和维持的神经基础及干预措施。研究发现，1）US唤起联合普萘洛尔在尼古丁成瘾动物和吸烟者中均可有效消除尼古丁成瘾记忆，降低心理渴求，US唤起导致的神经元激活数量显著大于CS，而且采用这种联合干预方式降低的心理渴求无法被尼古丁点燃或自发恢复。2）在前边缘皮质脑区而非下边缘皮质过表达PKMζ能够增强长时程病理性情感记忆，但是对短时程记忆没有影响，这一作用可能与过表达PKMζ强化的病理性情感记忆诱导的GluR2插膜增加有关；3）BLA脑区的Rac蛋白参与可卡因奖赏记忆和听觉性恐惧记忆等病理性情感记忆的再巩固过程，而NAc core的Rac蛋白参与可卡因奖赏记忆的巩固过程，CA1的Rac蛋白参与环境恐惧记忆的再巩固过程；4）在获得或唤起后的特定时间窗内遭受应激可以选择性影响长时程记忆的维持，且这种影响依赖于糖皮质激素系统。.上述发现为阐明尼古丁成瘾和创伤后应激障碍等病理性记忆的分子机制提供了新的理论依据，提出了US唤起联合普萘洛尔联合消除尼古丁成瘾记忆的有效干预手段，并为今后尼古丁成瘾及相关疾病的治疗和预防提供了科学依据。相关研究成果发表在Neuropsychopharmacology、Psychopharmacology和PLOS ONE等期刊，共5篇SCI论文；项目负责人和研究骨干参与完成的成果获得2013年教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）一等奖和2015年中华医学科技奖二等奖；参与研究的4名博士研究生均顺利毕业获得博士学位，其中薛言学博士获得2013年北京市优秀博士论文奖励，并入选2014年“万人计划”青年拔尖人才。