病理性情感记忆的巩固、再巩固与储存的神经生物学机制

药物成瘾和创伤后应激障碍（PTSD）是非常严峻的公共卫生和社会问题，近年来的研究认为药物成瘾和PTSD都是病理性的情感记忆。药物成瘾和PTSD的长期存在和难以消退正是由于这种病理性情感记忆的持续存在。学习记忆过程的神经基础是突触可塑性改变，记忆的巩固、再巩固和储存都与突触可塑性蛋白或激酶相关。但目前对成瘾药物导致的病理性情感记忆以及PTSD的神经生物学机制还没有一个完整而系统的研究。本项目拟采用核团微注射和分子药理方法，分别研究从转录因子NF-κB 信号通路、关键性蛋白激酶GSK-3β和骨架蛋白在病理性情感记忆巩固和再巩固中的作用；探索突触可塑性蛋白（PKMζ）在此病理性情感记忆的储存和维持中的作用；利用功能性核磁共振扫描研究情感记忆和中性记忆存储优势的神经环路。并且根据记忆机制的特点，设计一种用于干预病理性情感记忆的"记忆唤起-暴露消退"行为疗法。

情感记忆异常可导致一系列严重的精神疾病，如药物成瘾和创伤后应激障碍（PTSD）。抹除病理性情感记忆是治疗药物成瘾和创伤后应激障碍的关键。突触可塑性改变是学习记忆过程的神经基础，记忆的巩固、再巩固和储存都与突触可塑性蛋白或激酶相关。因此，本项目针对突触可塑性改变在病理性情感记忆中的关键作用，按照申请书中的研究目标开展了工作，取得了重要进展，达到并部分超过了预期目标：研究队伍处于良好的工作状态和科研水平，执行期间获得国家自然科学基金创新研究群体并获批药物依赖性研究北京市重点实验室；在课题资助下，于Science, Neuropsychopharmacology, J Neurosci等著名国际SCI期刊上发表研究论文12篇，其中影响因子大于5的论文8篇；毕业博士研究生13名，硕士研究生2名，出站博士后2名；在读博士研究生9名，硕士研究生3名，博士后1名；举办国际会议3次，国内会议1次。主要研究成果包括：1）研究了真核生物起始因子2α亚单位eIF2α在药物成瘾记忆中的作用，发现基底外侧杏仁核eIF2α去磷酸化-ATF4通路介导成瘾记忆的再巩固过程，为药物成瘾的干预提供了新靶点；2）研究了伏隔核核部的泛素化-蛋白酶体依赖性突触蛋白质降解在药物奖赏记忆中的作用，明确了蛋白质降解在可卡因奖赏记忆唤起后的不稳定过程中的重要功能；3）提出唤起-消退行为学范式，在动物模型及临床研究中证明该范式可抹除成瘾记忆及恐惧记忆，为药物成瘾、PTSD等病理性情感记忆提供新的非药理学干预策略，克服了药物治疗所引发的副作用；4）研究了神经元周围基质网络PNNs在药物奖赏记忆中的作用，发现PNNs降解联合消退训练可以抹除药物奖赏记忆，为药物成瘾的干预提供了新的靶点；5）研究了去甲肾上腺素能系统在病理性情感记忆中的作用，发现背侧海马的去甲肾上腺素激活延迟促进消退记忆的长期维持。这些成果探索了病理性情感记忆的突触可塑性机制和干预策略，为治疗药物成瘾和PTSD等精神疾病提供了新思路和新靶点。