蛋白质降解在药物奖赏性记忆的巩固、再巩固和消退中的作用及其机制

药物依赖是重大的公共卫生和社会问题。预防戒断后的反复复吸是治疗药物依赖的关键。成瘾药物诱导的病理性奖赏记忆是导致成瘾者戒断后复吸率居高不下的根本原因。突触可塑性改变是学习记忆过程的神经基础，而蛋白质的降解构成了突触可塑性改变的重要分子基础。泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白质降解在空间记忆的获得和再巩固过程中发挥着重要作用,但是蛋白质降解是否在药物诱导的奖赏性记忆中发挥着重要作用尚不清楚。本项目拟采用核团微注射和分子药理方法，分别在海洛因和可卡因奖赏性记忆的巩固、再巩固及消退过程中抑制前额皮层、杏仁体和伏隔核等成瘾相关脑区的蛋白质降解，确定不同脑区的蛋白质降解在奖赏性记忆不同阶段中的作用；采用蛋白质组学和免疫沉淀技术对奖赏记忆不同阶段发生泛素化的待降解蛋白进行检测，筛选出发挥关键作用的蛋白质分子，为治疗成瘾及预防复吸提供有效作用靶标。

药物成瘾是一种严重的脑疾病，预防戒断后的反复复吸是治疗药物成瘾的关键。成瘾药物相关的病理性奖赏记忆的持续存在是导致成瘾者戒断后复吸率居高不下的根本原因，如何干预药物奖赏记忆成为预防复吸的关键问题。由于突触可塑性改变是学习记忆过程的神经基础，而蛋白质的降解构成了突触可塑性改变的重要分子基础。因此，本项目针对蛋白质降解在成瘾药物诱导的奖赏性记忆的中的关键作用，按照申请书中的研究目标开展了工作，取得了重要进展，达到并部分超过了预期目标：研究队伍处于良好的工作状态和科研水平，执行期间获得国家自然科学基金创新研究群体并获批北京市药物依赖性研究重点实验室；在课题资助下，于著名国际SCI期刊上发表研究论文9篇，其中在Science发表1篇，在Neuropsychopharmacology发表2篇；培养博士研究生10名，硕士研究生2名，出站博士后2名；在读博士研究生15名，硕士研究生3名，博士后1名；举办国际会议1次，协办国际会议1次。主要研究成果包括：1）研究了伏隔核核部的泛素化-蛋白酶体依赖性突触蛋白质降解在药物奖赏记忆中的作用，明确了蛋白质降解在可卡因奖赏记忆唤起后的不稳定过程中的重要作用；2）提出唤起-消退行为学范式，并在海洛因、可卡因成瘾大鼠模型和海洛因成瘾人群中证明该模式可以抹除成瘾记忆，为药物成瘾等病理性记忆提供新的非药理学治疗策略，克服了药物治疗所引发的副作用；3）研究了神经元周围基质网络PNNs在药物奖赏记忆中的作用，发现PNNs降解联合消退训练可以抹除药物奖赏记忆，为药物成瘾的干预提供了新的靶点。这些成果阐明蛋白质降解在药物奖赏性记忆的中的作用，也为药物依赖的治疗和防复吸工作提供新的治疗靶标。