IQGAP1对食管癌发生发展的影响及分子机制研究

China is the areas with the the highest incidence and mortality rate of Esophageal cancer (EC) in the world, and early diagnosis and early treatment have become the major research concern in the prevention and control of esophageal cancer. In recent years, increased attention has now been focused on IQGAP1 (IQ motif containing GTPase activating proteins 1) which is a new scaffold protein, because increase in its expression levels has been predicted to correlate with the the tumor occurrence and malignant development in several types of human tumors. The effect of IQGAP1 on tumor occurrence and malignant development in EC, however, has not been well characterized. Considering this background, therefore, the aim of this study is first to investigate correlation between IQGAP1 expression and tumor occurrence and malignant development in EC. Next, we study the effect of silencing of IQGAP1 gene on tumor cells proliferation, invasion and metastasis, thereby exploring IQGAP1 as a valuable molecular target for antitumor therapy. The elucidation the biological effects for the promotion of EC occurrence and malignant development by IQGAP1 may lead to the development of new approaches for effective diagnosis and therapy.

我国食管癌的发病率和死亡率目前均居世界第一位，因此寻求早期诊断以及治疗的有效方法一直是肿瘤学领域研究的热点。近年来，一种新的支架蛋白—IQGAP1倍受关注，这是因为其表达异常与许多肿瘤的发生发展密切相关。但是，关于IQGAP1对食管癌发生发展的影响目前报道还甚少。因此，本课题首先在组织水平研究IQGAP1过表达与食管癌发生发展的相关性，其次在细胞和整体水平系统研究IQGAP1基因干扰后对体内外食管癌细胞恶性表型的影响，从而揭示IQGAPl能否成为治疗食管癌的重要靶点。本研究将可为肿瘤的诊断与治疗提供新的思路和理论依据。

我国食管癌的发病率和死亡率目前均居世界第一位，因此寻求早期诊断以及治疗的有效方法一直是肿瘤学领域研究的热点。近年来，一种新的支架蛋白—IQGAP1倍受关注，这是因为其表达异常与许多肿瘤的发生发展密切相关。IQGAP1是一种Ras GTP酶活化蛋白，因其含有类似于 Ras GAPs催化域的广泛序列和位于N端的4个可与钙调蛋白相互作用的IQ模体而被命名。IQGAP1本身是一种支架蛋白，可以通过调节许多信号途径，影响细胞增殖、分化，粘附和迁移。近年来研究发现，IQGAP1在许多肿瘤组织中均有过表达。但是，关于IQGAP1对食管癌发生发展的影响目前报道还甚少。因此，首先, 本课题采用免疫组化的方法研究IQGAPl在食管癌组织芯片中的表达水平，并通过Western-blot以及RT-PCR的方法验证其在食管癌组织中的表达，同时分析其表达水平与临床病理参数的相关性。结果显示，与癌旁正常食管组织相比，IQGAPl在食管癌中存在高表达，其表达水平与肿瘤侵袭的深度成正相关。提示IQGAPl在食管癌的发生发展过程发挥着重要的作用。其次，在细胞和整体水平系统研究IQGAP1基因干扰后对体内外食管癌细胞恶性表型的影响，从而揭示IQGAPl能否成为治疗食管癌的重要靶点。结果显示，IQGAP1基因干扰后能明显抑制体外肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并能抑制体内裸鼠肿瘤的生长、侵袭以及肺转移的发生。最后，采用免疫荧光的方法研究IQGAPl与EMT（epithelial to mesenchymal transition，上皮间质转化）的关系，从而明确IQGAPl促进肿瘤发生发展的分子机制。结果表明，IQGAP1基因干扰后能上调上皮细胞的maker即E-cadherin，而降低间质细胞的maker即N-cadherin，提示IQGAP1通过影响EMT而影响肿瘤细胞的恶性表型。对IQGAPl影响食管癌发生和发展的生物学作用以及分子机制的阐明，将不仅有助于深入认识食管癌的发生发展的机制，而且有助于寻求癌症有效治疗的特异靶点。