支链氨基酸代谢调控调节性T细胞在肿瘤免疫中的功能和机制研究

Regulatory T(Treg) cells constitute a small subset of CD4+ T cells which are required for the suppression of inflammatory immune response, autoimmunity and tumor immunotherapy. Metabolic activity is closely linked to regulatory T cell fate and function which are crucial in anti-tumor responses. Branched-chain amino acids including leucine, isoleucine and valine play a key role in protein turnover and glucose metabolism. Although BCAAs are oxidized by immune cells and many studies have indicated that adequate supply of BCAAs is necessary to lymphocyte growth and proliferation and also cytotoxic T cell activity, However, the effects of BCAAs on immune system functions have not been fully clarified. In summary, we try to investigate that how the BCAAs modulate regulatory T cells functions via its metabolic activity and further develop new potential drug target for tumor immunotherapy.

调节性T（Treg）细胞通过发挥免疫抑制功能来维持体内免疫耐受和稳态。Treg细胞的代谢状态会影响其功能及其稳定性，并进一步影响机体的免疫稳态调控。其中氨基酸，尤其是支链氨基酸如何调控Treg细胞的的功能和稳定性仍尚待研究。支链a酮酸脱氢酶复合物E1亚基（BCKDE1）是支链氨基酸代谢途径中的关键酶，支链激酶（BCKDK）是被发现能够调控BCKDE1磷酸化并抑制其功能的特异性激酶，而在调节性T细胞中，两者参与代谢调控进而功能的研究尚不明确。基于此，我们打算使用在调节性T细胞中特异性敲除BCKDE1和BCKDK的小鼠模型，从正反两个方面研究支链氨基酸代谢对于调节性T细胞功能的调控，并通过体外药物诱导肠癌模型探索支链氨基酸代谢在介导调节性T细胞在肿瘤免疫中的作用机制，为肿瘤治疗提供更好的解决方案和潜在药物靶点。

调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）是一群具有免疫抑制功能的特殊的T细胞类型，在自身免疫性疾病，感染性疾病和肿瘤中，调节性T细胞都发挥着重要功能。调节性T细胞在结直肠肿瘤微环境中高度浸润，因此作为肿瘤免疫治疗的潜在靶标而受到广泛关注。肿瘤微环境中复杂的代谢物质也会影响Treg的的激活，增殖和免疫抑制功能等。除了糖和脂肪酸，活化的增殖的免疫细胞也依赖于氨基酸代谢支持蛋白质和核苷酸的合成。尽管有文献报道，支链氨基酸尤其是异亮氨酸的饮食缺乏会影响小鼠外周组织中调节性T细胞（Foxp3+ Treg）数目的减少及其在体内的扩增，但是相关酶介导的支链氨基酸的代谢对于淋巴细胞，尤其是在调节性T细胞的功能和机制的调控还不是很详细。本项目主要探究支链氨基酸代谢对于Treg功能的作用机制并结合结肠癌模型探讨通过干预支链氨基酸代谢酶调控支链氨基酸的变化，进而通过影响肿瘤浸润Treg细胞的功能来开发结肠癌治疗的新策略。我们新近结果显示，体外培养缺乏支链氨基酸会明显抑制Treg细胞的增殖能力以及重要功能分子的表达。Treg 缺乏Bckdk的基因敲除小鼠在稳态下表现出Treg细胞关键转录因子Foxp3蛋白表达下降以及免疫抑制功能的下调；同时我们也发现了Treg细胞特异性敲除Bckdk的小鼠对DSS 诱导的急性肠炎不耐受。此外，我们构建氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）化学药物诱发型结肠癌，初步证实肿瘤浸润的支链氨基酸激酶Bckdk 基因缺陷的Treg细胞可能有助于打破肿瘤免疫耐受并抑制肿瘤生长。因此，抑制Treg细胞的BCKDK的功能或可成为潜在的肿瘤免疫治疗的策略。