靶向敲除Smad3基因拮抗糖尿病血管重构

糖尿病大血管病变，即在糖尿病状态下的血管重构，是糖尿病心血管并发症的主要病理学基础，日益引起人们重视，但其发病机制尚未阐明，并且缺乏有效的干预措施。本项目综合国内外的研究现状，在深入分析糖尿病血管重构形成机制和细胞信号传导途径的基础上，提出了糖/TGF/Smads信号传导途径（GTS途径）在糖尿病血管重构形成中可能起到重要作用的假设。本项目拟从细胞及整体水平上，利用分子生物学、细胞生物学和超声心动图等技术，研究GTS途径在糖尿病血管重构中间质纤维化的效应，探讨Smad3 特异性siRNA和抑制型Smad蛋白-Smad7逆转糖尿病血管纤维化的效应。这些研究结果将有助于阐明糖尿病血管重构的分子机制，为预防糖尿病相关心血管事件提供新的理论依据和治疗策略，是一项具有重大意义的研究。

本项目综合国内外的研究现状，在深入分析糖尿病血管重构形成机制和细胞信号传导途径的基础上，应用分子生物学、心导管和超声心动图技术，以间质纤维化为切入点，对糖尿病心血管并发症的分子机制、检测方法和药物干预进行了研究，结果显示：⑴应用高热量饮食喂饲和小剂量STZ 注射，成功地建立了符合2型糖尿病代谢特点的动物模型；⑵长期的高血糖环境引起主动脉壁胶原纤维增多，间质纤维化，是糖尿病血管的主要组织病理变化；⑶糖/TGFβ1/Smads(GTS)通路与糖尿病间质纤维化和功能改变之间存在密切的相关性，证实了GTS 通路在糖尿病大血管纤维化过程中起着重要作用；⑷采用RNA 干扰技术发现高糖通过TGFβ1 /Smads信号转导通路促进Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的合成；⑸超声心动图声学定量技术是全面评价心肌间质纤维化和糖尿病大血管重构的无创性新方法。⑹长期缬沙坦治疗通过抑制GTS 通路对糖尿病大血管病变具有明显的保护效应。