转录因子ZNF139对胃癌细胞多药耐药性的影响及机制研究

肿瘤多药耐药性（MDR）是胃癌化疗失败的根本原因，我们前期鉴定出转录因子ZNF139在耐长春新碱（VCR）胃癌细胞株SGC7901/VCR中ZNF139表达升高，且与胃癌细胞分化程度有关；进一步发现ZNF139与多药耐药因子P-gp和MRP-1表达有关；应用特异性小干扰RNA（siRNA）封闭ZNF139表达后P-gp和MRP-1表达降低，同时肿瘤细胞药敏性增加，故推测ZNF139是新的影响胃癌MDR的重要因子。本项目拟在前期基础上，应用芯片技术、流式细胞术、蛋白质组学等方法检测验证胃癌细胞株、胃癌组织中ZNF139表达，分析其与P-gp、MRP-1的关系；分别构建ZNF139及其siRNA表达的腺病毒，通过在细胞模型及胃癌细胞原位移植裸鼠模型中过表达和封闭表达ZNF139蛋白，揭示其影响胃癌细胞MDR的作用及分子机制。本项目实现将对发现逆转胃癌MDR的药物靶标、提高化疗效果具有重要意义。

肿瘤多药耐药性（MDR）是胃癌化疗失败的根本原因，我们前期鉴定出转录因子ZNF139在胃癌耐药细胞株SGC7901/VCR中ZNF139表达升高，且与胃癌细胞分化程度有关；进一步发现ZNF139与多药耐药因子P-gp和MRP-1表达有关；应用特异性小干扰RNA（siRNA）封闭ZNF139表达后P-gp和MRP-1表达降低，同时肿瘤细胞药敏性增加，故推测ZNF139是新的影响胃癌MDR的重要因子。本项目在前期基础上，应用芯片技术、流式细胞术、蛋白质组学等方法检测验证胃癌细胞株、胃癌组织中ZNF139表达，分析其与多种MDR基因的关系；建立胃癌耐药细胞株模型及裸鼠原位移植转移模型，通过在细胞模型及胃癌细胞原位移植裸鼠模型中封闭ZNF139蛋白表达，揭示ZNF139影响胃癌细胞MDR的作用及分子机制。结果发现胃癌细胞中ZNF139表达改变对肿瘤细胞药敏性及MDR基因有明显影响，说明ZNF139可能作为胃癌MDR逆转的靶基因。同时还阐明了ZNF139对胃癌细胞增殖、凋亡、侵袭迁移能力的影响调控及机制，为全面阐明ZNF139在胃癌细胞中发挥的作用做出了贡献。在此基础上，通过调控ZNF139后再次进行蛋白质组学筛选，从细胞水平和实验动物水平筛选出一批ZNF139下游影响的基因，为进一步研究ZNF139的功能和胃癌MDR形成机制提供了多条思路。本课题组在研究中还成功建立了胃癌原位移植裸鼠的肿瘤转移模型，很好的模拟了胃癌侵袭转移的体内状态，提高了本项目的研究水平。本研究获得河北省科技进步一等奖1项，撰写及发表项目相关SCI 论文10篇，国家级核心期刊论文23篇。本项目培养博士研究生4名，硕士研究生16名。该研究揭示了ZNF139调控胃癌MDR的分子机理，对胃癌MDR的发病机制研究具有创新性和重要生物学意义，对进一步深入研究胃癌MDR逆转提供新思路，同时对寻找新的药物靶点和筛选新药具有重要的理论和临床实用价值。