基于阿尔茨海默症形成新机制研究钒和硒的干预作用及超高时空分辨成像

Alzheimer’s disease is the most common type of dementia in elder people with patients expected to reach 150 million by 2050. Currently, anti-AD drugs for clinical treatment can not prevent the development of the disease, and drug-development projects failed due to the usage of a single target of Aβ plaque, suggesting that drug combination for multi-targets may play an important role. Based on the co-pathogenesis of AD and diabetes, and the effects of vanadium on diabetes mellitus and selenium on AD, this project aims to investigate the biological function of vanadium and selenium in the newly discovered pathogenic mechanisms of AD, which are A β plaque formation induced by microglial activation and the transmission of tau oligomers among neurons. The present project will also apply the techniques of in vivo brain microimaging, transparent brain imaging and stochastic optical reconstruction microscopy to in vivo track and omnidirectionally investigate the pathological process of AD model mice and the function of vanadium and selenium. The methods of system biology will also be applied to this project to explore the interaction between vanadium and selenium, and the cross network in AD model mice. Thus, this project is to search for new anti-AD drug based on the strategy of multiple targets, new mechanism and combined therapy. It will also check the sensitivity and accuracy of those high-resolution imaging instruments in tracking the pathological process of AD and drug intervention.

阿尔茨海默症（AD）是最常见的痴呆类型，预计到2050年患者将达1.5亿。目前临床使用的抗AD药物均无法阻止病情发展，而针对单一靶标A斑块的药物研发均告失败，提示抗AD药物研究应注重针对多靶点的联合用药。基于钒抗糖尿病和硒干预AD的作用、以及AD和糖尿病的共病机制，本项目从新发现的AD致病机理的角度，研究钒和硒对小胶质细胞活化诱导Aβ斑块形成和tau寡聚体在神经细胞间传播的作用，以期发现干预AD早期形成过程的潜在药物。本项目还将采用活体鼠脑显微成像、透明鼠脑成像和随机光学重建显微技术，活体追踪和全方位观察钒和硒对AD模型小鼠病理进程的干预作用，探索钒和硒联合作用的效果和机制。同时采用系统生物学方法，研究钒和硒在AD模型小鼠中的相互作用和交叉网络。本项目旨在从多靶点、新机制、联合治疗的角度，寻找治疗AD新药。也将探索超高时空分辨成像技术在观察AD病理进程和药物干预时的灵敏度和准确性。

据国际阿尔茨海默病（AD）协会估测，到2050年AD患者将达1.5亿。目前临床使用的抗AD药物均无法阻止病情发展。本项目基于AD和糖尿病的共病机制，探索了钒和硒对AD的作用疗效和分子机理。我们选取三种钒化合物（BEOV和新设计合成的VO(p-dmada)、V2C量子点）以及两种硒化合物（SMC和Se-PM），研究发现它们均对神经炎症有抑制作用。进一步对BEOV的研究表明：BEOV能恢复AD小鼠的学习记忆和探索能力，具有调节JAK2 /STAT3/SOCS1通路与胰岛素通路的功能。BEOV能与PPARγ直接相互作用，提高其活性、抑制Aβ诱导的内质网应激和神经细胞凋亡，发挥抗AD作用。新设计合成的VO(p-dmada)和V2C均能显著抑制NF-κB介导的神经炎症，其作用机制也与PPARγ相关。SMC通过保护线粒体，抑制AD病变的神经细胞中的能量代谢障碍、突触功能失常和氧化应激。SePM则通过抑制细胞凋亡发挥神经保护作用。硒抗AD的分子机制涉及多种硒蛋白，如SELENOW能与tau相互作用抑制其聚集，SELENOK通过对铁死亡通路的作用调节AD病理过程。本项目还建立了多种时空分辨成像技术，用于检测AD病变和追踪药物疗效，如将AD-YFP荧光小鼠进行透明脑处理，结合光学投影层析成像和激光共聚焦显微，观察BEOV对神经元形态和数量的修复和对Aβ斑块的抑制。采用颅窗技术结合双光子荧光成像，活体检测到BEOV对AD-YFP小鼠皮层神经元树突棘形态和数量的改善。采用MOST技术获得高分辨图像，构建了一种基于深度学习的神经元胞体检测和计数方法。采集人群MRI全脑影像和血液指标，构建了一种多类数据融合的深度迁移学习模型，为AD早期预测方法的建立奠定基础。本项目还采用离子组、蛋白组等系统生物学方法，研究钒和硒的作用靶点和通路，从多靶点、新机制角度，探索治疗AD的潜在新药。