一种小分子线粒体自噬激活剂用于治疗帕金森氏病的实验研究

Parkinson’s disease (PD) affects 1%–2% of the population and is the second most common neurodegenerative disease. Mounting evidences suggest that the accumulation of damaged mitochondrial and mitochondrial dysfunction are major contributors to neurodegenerative diseases including PD. Mitophagy is an evolutionarily conserved cellular process to remove dysfunctional or superfluous mitochondria, and thus activation of mitophagy represents a promising therapeutic strategy for PD treatment. Our preliminary data showed that Morin, a natural polyphenol compound, is a potent mitophagy activator and may be developed into an anti-PD agent or lead compound. Here, we proposed (1) to further characterize the role of Morin in activating mitophagy; (2) to dissect the roles of PINK1/Parkin pathway in Morin-mediated mitophagy and neuroprotection effect in PD cell models; and (3) to determine the neuroprotective effects of Morin in PD animal models and the underlying mechanisms. Overall, our studies may eventually lead to the development of a novel mitophagy activator for future development into a disease-modifying treatment of PD.

帕金森氏病（PD）影响约1%–2%的人口，是全球第二大神经退行性疾病。异常积聚的陈旧线粒体是PD发生发展的重要因素。激活线粒体自噬进而清除异常积聚的线粒体有望成为治疗PD的有效方式。基于Morin是一种潜在的线粒体自噬激活剂这一预实验结果，该课题提出以下假设：通过激活线粒体自噬，Morin对PD具有潜在的治疗效果。为了验证该假设，本课题拟进一步阐明Morin对线粒体自噬的激活作用；深入研究PINK1/Parkin通路在Morin激活线粒体自噬中的作用并评价Morin在PD细胞和动物模型中的神经保护作用，从而为开发新型线粒体激活剂治疗PD提供一定的临床前研究数据。

帕金森氏病 (Parkinson’s disease, PD)是一种影响中枢神经系统的慢性神经退化疾病。它主要影响运动神经系统，PD影响约1%–2%的人口，是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病。PD的症状通常随时间缓慢出现，早期主要表现为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退等。PD的主要病理表现是大脑黑质部位多巴胺能神经元变性和缺失、纹状体内多巴胺水平含量降低、以及神经元蛋白异常聚集形成的路易小体。PD是一种进行性的、无法治愈的神经系统疾病, 目前尚未发现有延缓或停止疾病进展的确切疗法。现今PD治疗药物虽能够缓解患者的症状，却不能有效阻止黑质多巴胺能神经元细胞变性、死亡的进一步发生和发展，并具有一系列并发症，也是PD药物治疗中较为棘手和凸显的问题。因此，寻求一种可以延缓、甚至是阻止PD患者病情进展的新型神经保护治疗药物成为了目前研究的焦点之一。异常积聚的陈旧线粒体是PD发生发展的重要因素。激活线粒体自噬进而清除异常积聚的线粒体有望成为治疗PD的有效方式。本课题我们用神经细胞N2a为细胞模型，寻找到新型的线粒体自噬激活剂Morin。该课题主要通过研究Morin激活线粒体自噬对PD潜在的治疗效果。本课题阐明Morin对线粒体自噬的激活作用，Morin促进自噬小体的形成，而Morin没有明显细胞毒作用；Morin促进转录因子TFEB的细胞核转运。最后评价Morin在PD细胞和动物模型中的神经保护作用，本研究聚焦线粒体自噬这一新视角，寻找新型激活剂并评价其在PD细胞和动物模型中的神经保护作用，为治疗PD新型药物研发提供一定的实验线索和依据。