PGC-1α对帕金森病线粒体自噬的影响及机制

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease seriously affect the health of the elder people, which found that mitochondria dysfunction and mitochondrial autophagy were the critical part of the disease. PGC-1α gene is closely related to mitochondrial function, now PGC-1α was considered as the new target for intervening PD, but the role and mechanisms were not clear of PGC-1α in the pathogenesis of PD and the relationship between the mitochondrial autophagy.C57BL/6 mice and human neuroblastoma SH-SY5Y cell line were used in the study. Transmission electron microscope, real time PCR, Western blot, the lentiviral vector transfection , RNA interference methods will be carried out to detect the role of PGC-1α in regulating the mitochondrial autophagy of PD, which will clarify whether PGC-1α mediate dopaminergic neurons activity in the substantia nigra by regulating the mitochondrial autophagy.The research will proceed from the molecular, cell, organization as well as the animal overall level. This study will be a new viewpoint to reveal the pathogenesis of PD , to provide new ideas for prevention and treatment of Parkinson's disease .

帕金森病（PD）是严重威胁老年人健康的神经变性疾病。线粒体功能异常及线粒体自噬是其发病的核心环节。PGC-1α与线粒体的功能密切相关，目前认为PGC-1α可能为PD的干预新靶点，但是PGC-1α在PD发病机制中的作用以及与线粒体自噬的关系不明确。为此，本研究拟以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系和C57BL/6小鼠的帕金森模型为对象，用透射电镜、real time PCR、Western blot、慢病毒载体转染、RNA干扰等手段，从分子、细胞、组织以及动物整体水平来探讨PGC-1α在调节帕金森病线粒体自噬中的作用，确证PGC-1α是否通过调节线粒体自噬水平影响黑质多巴胺能神经元的活性。本研究将从PGC-1α这个新视点为揭示帕金森病的发生机制奠定基础，为帕金森病的预防和治疗提供新的思路。

线粒体是产生ATP维持细胞正常功能场所，线粒体质量控制决定了细胞的功能状态，线粒体融合分裂以及自噬是线粒体质量控制的重要因素。过氧化物酶体增殖物激活受体γ的辅激活因子α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC-1α）是线粒体生物合成的一种强效激活因子，但目前研究集中在PGC-1α通过核呼吸因子调控线粒体DNA的方向。在国家自然科学基金的资助下，我们进行了PGC-1α在帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中的作用及PGC-1α在线粒体质量调控中的作用。主要成果包括：（1）在MPTP复制的帕金森动物模型以及MPP+复制的PD细胞模型中，PGC-1α蛋白表达降低，线粒体超微结构被破坏。（2）目前临床用于2型糖尿病治疗的PGC-1α的激动剂吡格列酮或是2,4-噻唑烷二酮可以扭转MPTP/ MPP+造成的多巴胺能神经元的损伤：改善动物的行为学，增加线粒体数目及改善线粒体超微结构，降低炎症水平。降低MPP+造成的细胞凋亡，增加细胞的存活。（3）SH-SY5Y细胞过表达PGC-1α可通过核呼吸因子1（nuclear respiratory factor, NRF1）影响线粒体的融合及自噬对MPP+造成的细胞损伤起保护作用。（4）C57BL/6小鼠黑质立体定位注射过表达PGC-1α慢病毒，可延长小鼠在转棒上运动的潜伏期，可以扭转MPTP造成的多巴胺能神经元的损伤，但同时也激活星形胶质细胞和小胶质细胞的表达，可能对多巴胺能神经元造成二次损伤。至结题时发表相关中文核心期刊文章2篇， SCI论文1篇。