聚山梨酯80"结构-增溶性-安全性"关系的基础研究

聚山梨酯80在中药注射剂应用过程中所出现的质量不均一、致溶血和致敏等问题亟待解决。我们前期研究发现聚山梨酯80并非单一结构的化合物，而是由多种结构类型化合物所组成的混合物。本课题以化学成分为主线，进行聚山梨酯80"结构-增溶性-安全性"的基础研究，提出"定向合成、毒效并重、安全定量"的研究思路，采用已建立的化学组分的分析方法为监控手段，通过定向合成聚山梨酯80中所含有不同结构的化学组分；测定它们的物理化学常数，考察它们对不同结构的模型化合物的增溶作用及致溶血和致肥大细胞脱颗粒的作用，综合评价"安全有效指数"；明确聚山梨酯80"结构-增溶性-安全性"关系的物质基础，为建立合理的质量标准提供科学依据。并使用量子化学的方法，拟合"结构-增溶性-安全性"关系，建立构效关系方程，为新型高效低毒的注射级增溶辅料的研究奠定理论基础。

聚山梨酯80 在中药注射剂应用过程中所出现的质量不均一、致溶血和致敏等问题亟待解决。由于缺乏对聚山梨酯80内在物质基础的系统研究，聚山梨酯80所引发的多种不良反应，究竟来自于杂质还是其自身一直没有定论。为系统的解决以上的问题。本课题以化学成分为主线，提出"定向合成、毒效并重、安全定量"的研究思路，研究聚山梨酯80中每一个化学组分的增溶性和安全性，来阐明聚山梨酯80“结构-增溶性-安全性”关系的物质基础，为建立合理的质量标准提供科学依据。本研究建立了聚山梨酯80化学组分的色谱分离方法及质谱的鉴定方法，首次明确了聚山梨酯80的物质基础，并首次定向合成分离了聚山梨酯80中主要的8类化学组分的对照品。对8类化学组分进行增溶性及安全性评价后，研究结果发现，聚山梨酯80中的3类组分（PIM、PSM、PSD）既是聚山梨酯80起增溶作用的物质基础又是导致其不良反应的物质基础，而其他组分基本属于无效也无毒的组分，“结构-增溶性-安全性”关系研究发现这3类组分的增溶作用基本相当，但毒性作用有着显著的差异。证明了不同来源的聚山梨酯80增溶性及安全性的差异不是来自于杂质而是内在化学组分组成的差异。至此本项目已经发现了降低聚山梨酯80不良反应的关键控制点，完全达到了预期的目标。同时本研究建立了可行的基于聚山梨酯80化学组成的质量控制方案，可以检测不同来源的聚山梨酯80的内在成分的差异，为杜绝非法添加勾兑等违法行为提供了技术手段。构毒关系研究也为今后注射用增溶辅料的结构设计指明了方向。目前该项研究处于国内外同类研究的先进水平。目前已发表论文9篇，其中SCI论文2篇，申报专利1项。