线粒体代谢在肺动脉高压右心室适应性重构中的作用及机制研究

Most pulmonary arterial hypertension (PAH) therapies focus on regressing pulmonary vascular disease, the cause of right ventricular failure is unclear and understudies. Myocardial ischemia and the arteriolar-capillary rarefaction are more common in both maladaptive and adaptive right ventricular remodeling, which enhanced myocardial O2 consumption as well as activated transcription factors to hypoxia condition. However, there remains a significant variability in right ventricular adaptation to PAH. In our previous studies, we found that the energy metabolic shift from oxidative mitochondrial metabolism to the less energy efficient glycolytic metabolism may reflect maladaptive right ventricular remodeling, this suggested that improving mitochondrial function might be therapeutic. Therefore, we hypothesize that mitochondrial impair was the leading cause from right ventricular hypertrophy to failure. We try to establish two adaptive and maladaptive right ventricular remodeling models, using molecular biotechnology, analyzed the effects of mitochondrial metabolism on right ventricular remodeling from adaptive to maladaptive by ischemia/arteriolar-capillary rarefaction-mitochondrial impair-increased glycolysis. This may help us to understand increased glucose oxidation has been beneficial for resuscitating hibernation and improving right ventricular remodeling. As the emerging concepts of right heart pathobiology in PAH, integrate energy metabolic theoretical method and therapeutic goals may offer selective strategies for improving right heart failure.

目前肺动脉高压（PAH）治疗主要聚焦在肺血管病变，针对右心室的研究还处于探索阶段。适应性和难适应性右心室重构中普遍存在心肌缺血和毛细血管稀疏引起的心肌需氧量增加，需要通过激活一些转录因子来适应低氧环境。右心室对PAH适应有很大可变性，但确切机制尚未阐明。前期研究中我们发现难适应性右心室重构中线粒体能量代谢完全转变为糖酵解，改善线粒体功能可延缓右心室衰竭进展。因此，我们推测线粒体代谢损伤是右心室肥厚向右心室衰竭进展的关键原因之一。为证实这一假说，我们拟使用两种适应性和难适应性右心室重构模型，采用分子生物学等技术，从心肌缺血/毛细血管缺失-线粒体代谢损伤-糖酵解增强三个层次，观察线粒体代谢从适应性向难适应性右心室重构转变过程中的作用，明确提高葡萄糖氧化有助于"心肌冬眠"复苏和右心室重构改善。本研究是PAH病理生物学新兴内容，整合能量代谢理论方法与现有治疗目标是未来右心衰竭治疗策略之一。

基本按照申请项目申请所述计划内容完成主要的研究目标和研究内容，研究经费使用和分配合理。目前已经发表4篇标注该项目编号的Original Sci论文，5篇发表国际会议摘要，申请发明专利2项，培养研究生4名以上，国际大会发言3次，国际奖项1项目。通过本项目明确了野百合碱所致难适应性右心室衰竭模型中右心室损伤和重构的严重程度，以及线粒体代谢损伤，能量代谢向糖酵解转变。在这些发现的基础上，我们给予线粒体靶向药物-二氯乙酸盐（DCA）验证其在右心室重构过程中的作用。结果表明DCA可直接作用于右心室心肌组织，逆转右心室重构，改善心肌线粒体功能，抑制心肌细胞的线粒体依赖性凋亡。结果发表于European Respiratory Journal（影响因子12.424），Current Pharmacology Design（影响因子2.757），Hypertension Research（影响因子3.439）。基于能量代谢转变过程中的作用靶点，我们继续在这一途径中发现关键的限速酶，己糖激酶-2（HK-2）调控糖酵解从而逆转肺血管的重构。我们通过动物实验使用该位点的抑制剂，3-溴丙酮酸（3-BrPA），进行了深入的机制探讨。结果表明3-BrPA通过干预糖酵解发挥治疗肺动脉高压的作用。该研究已经申请了一项发明专利，其结果发表于American Journal of Hypertension（影响因子3.517）杂志。本项目取得了理论和应用双方面的进展，为进一步整合能量代谢方法与现有治疗目标，提供了可靠的实验室依据和询证医学证据，具有广阔的前景。