LncRNA-NEAT1竞争性结合miRNAs调控GPX4活性影响结直肠癌增殖、转移及铁死亡（Ferroptosis）敏感性机制研究

Colorectal cancer (CRC) arises in a major disease affecting human’s health all over the world. Though the regulatory role of non-coding RNAs such as lncRNA and miRNA has been gradually emphasized in CRC, their interaction and relationship with tumor proliferation and migration remain unclear. Ferroptosis is a form of cell death accompanied by changes in iron ions and accumulation of lipid ROS to a lethal dose, which has gradually become a new strategy for cancer therapy in recent years. Based on the results of microarray chips of lncRNA and miRNA, GEO and TCGA analysis, our previous study has demonstrated the elevated expression level of lncRNA-NEAT1 and GPX4 in CRC, and predicted the shared miRNAs. We assumed that lncRNA-NEAT1 competitively binded to miRNAs with GPX4, in turn up-regulating activity of GPX4 and reducing erastin-induced CRC ferroptosis sensitivity, thereby promoting CRC proliferation and metastasis. In this study, we will investigate the role of lncRNA-NEAT1, GPX4, and miRNAs in the development of CRC at the molecular and overall levels. This study might provide novel insight into the clinical treatment of CRC.

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内危及人群健康的主要疾病之一。lncRNA、miRNA等非编码RNA在CRC中的调控作用逐渐被重视，但其相互作用机制及与肿瘤增殖、转移的级联关系仍不明确。铁死亡是一种伴随铁离子改变，促使脂质ROS蓄积至致死剂量的细胞死亡形式逐渐成为肿瘤治疗新的切入点。我们通过lncRNA、mRNA微阵列芯片，GEO、TCGA数据库及CRC组织及细胞株发现，lncRNA-NEAT1及GPX4的表达在CRC中显著升高；通过数据库预测共享miRNAs。我们推测lncRNA-NEAT1通过与GPX4竞争性结合miRNAs，形成ceRNA网络，上调GPX4活性，降低erastin诱导的CRC铁死亡敏感性，促进CRC的增殖和转移。探讨lncRNA-NEAT1、GPX4和miRNAs通过影响铁死亡敏感性在CRC进展中的作用，为CRC的临床治疗提供新的方向。

结直肠癌（colorectal.cancer，CRC）是全球范围内危及人群健康的主要疾病之一。肝转移是大肠癌(CRC)的主要死亡原因。然而，目前对效应信息在原发肿瘤和转移部位之间传递的机制知之甚少。外泌体提供了一种新的传递信息的方法，外泌体环状rna (circRNAs)在癌症生物学中起着关键的调节作用。铁死亡是一种伴随铁离子改变，促使脂质ROS蓄积至致死剂量的细胞死亡形式逐渐成为肿瘤治疗新的切入点。本研究中，结直肠癌/癌旁/正常组织芯片结果显示circPABPC1在CRC组织和外泌体中的表达异常上调。体外和体内功能实验分析认为外泌体circPABPC1是一种致癌基因。机制上，circPABPC1将KDM4C招募到HMGA2启动子上，减少其H3K9me3修饰，并在细胞核中启动转录过程。此外，细胞质circPABPC1通过保护ADAM19和BMP4免受miR-874-/mir-1292介导的降解，促进CRC进展。我们的研究结果表明，外泌体circPABPC1通过促进HMGA2和BMP4/ADAM19的表达，是CRC肝转移过程中必不可少的调节因子，CircPABPC1有望成为CRC中新的生物标志物和抗转移治疗靶点。此外，我们对癌组织、癌旁组织及正常结肠组织中，铁死亡关键因子GPX4及COX-2的表达进行了检测。当铁死亡发生的时候，细胞脂质过氧化清除能力降低，GPX4表达水平降低。与之相反，PTGS2作为促进多不饱和脂肪酸氧化的关键酶，其编码的COX-2蛋白表达水平升高。此外，在非癌组织、癌旁组织及癌组织中，GPX4的表达水平逐渐升高，而COX-2的表达水平逐渐降低。