纳米颗粒蛋白质晕（biocorona）对炎症小体激活和白介素1分泌的调控

With the development of nanotechnology and the wide use of nanomaterials, it has become necessary to assess the potential adverse effects of nanoparticles on immune system, which is because the immune system takes responsibility for defending the integrity of our body and maintaining its health. .In this project, we will study inflammasome activation and IL-1β secretion upon nanoparticles stimulation in cells given the fundamental role of inflammasome in innate immune activation and inflammation. Different nanoparticles with various sizes and chemistries will be used to determine their capacity on inflammasome activation and IL-1 secretion. To study the mechanisms behind this, the protein-nanoparticles interaction will be analyzed and the biocorona on different nanoparticles will be determined. Since the key impact of protein corona on nanoparticles’ biological effects, its role on nanoparticle-induced inflammasome activation will be further investigated, e.g. the role of biocorona on intracellular ROS, the location of nanoparticle in cells. Finally, we will investigate the mechanism of nano-induced apoptosis/necrosis and how these apoptosis/necrosis associated with inflammasome activation and IL-1α secration..This project will generate novel data of nanoparticles-induced inflammasome activation, towards understanding the mechanisms of nanoparticles-induced inflammation, as well as the IL-1 secretion process upon nanoparticles stimulation. This information will not only facilitate risk assessment of nanoparticles and pave the way for development of biomarkers of harmful nanoparticles, which will benefit to treat human inflammatory diseases (lung inflammation, COPD), but also contribute a fundamental understanding on inflammasome and its process during inflammation.

环境中的纳米微米材料可以通过不同的暴露方式进入机体，从而与免疫系统相互租用。因此检测纳米材料潜在的免疫毒理学效应就显得尤为重要。.本项目着眼于炎症反应的基础，炎症小体的激活和白介素1的释放，研究纳米微米颗粒对炎症小体激活的机制。由于纳米材料在生物介质中会形成蛋白质晕，其显著影响纳米颗粒的生物学效应。因此鉴定不同纳米微米材料在人血清和血浆中形成的蛋白质晕的成分，并检测蛋白质晕，纳米颗粒，及纳米蛋白复合物对炎症小体的激活作用，以及蛋白质晕对纳米颗粒细胞内定位，胞内ROS水平的作用，并研究细胞内定位，ROS与炎症小体激活的关系。最后确定纳米颗粒诱导细胞凋亡的机理以及细胞凋亡与炎症小体以及白介素1α的关系。通过以上研究，旨在找到抑制纳米微米颗粒诱导炎症小体激活的有效位点，从而应对纳米微米颗粒诱导的人类疾病（如肺吸入PM2.5颗粒或者纳米颗粒而引起的肺部炎症，硅肺病或者慢性阻塞性肺疾病等）。

本项目依据研究计划，并针对近几年雾霾和空气污染严重等环境问题，对包含金、微塑料、二氧化硅、MOF及二氧化铈等的典型纳米微米材料进行了详细的免疫毒理学方面的研究，并对纳米颗粒蛋白冠（biocorona）对其免疫毒理学性质的影响，及其潜在机制进行了探索。我们研究发现，不同表面修饰的金纳米材料，其免疫毒理学效应不同；且内毒素LPS污染，可明显改变其免疫原性，促进NLRP3炎症小体的表达及炎症因子的分泌。微塑料颗粒及二氧化硅颗粒均可显著激活炎症小体NLRP3的表达，有潜在的免疫毒性，且动物实验研究表明，小鼠肺部在吸入二氧化硅颗粒后，可诱导明显的慢性炎症反应。另外本项目还发现二氧化铈纳米颗粒可抑制炎症小体的表达，表现为明显的抗炎性质。通过对纳米材料蛋白冠的研究发现，蛋白冠可抑制BPEI表面修饰的金纳米材料诱导的胞内ROS水平、细胞凋亡及炎症因子释放等免疫毒性；相关机制研究发现，蛋白冠可减少金纳米材料的细胞内吞，降低金纳米材料对细胞内蛋白的吸附，从而减弱其免疫毒性。另外研究发现，内毒素污染可改变金纳米材料吸附的蛋白冠成分，从而显著影响其免疫学效应。此外本项目还发现MOF纳米材料的蛋白冠可显著增强其诱导的毒理学效应，且这一现象不是通过NLRP3炎症小体激活而诱发的免疫学相关效应。通过本课题的研究，我们基本明确了蛋白冠改变纳米材料免疫毒理学性质的机制，及蛋白冠与细胞内定位、胞内ROS水平及炎症小体激活及炎症因子释放的关系。且发现了某些纳米材料的蛋白冠可表现为增强其诱导的细胞毒性这一新现象，颠覆了学界以往对蛋白冠的纳米生物学效应的看法，拓展了本领域对于纳米材料蛋白冠功能的认知。