基于LACK蛋白的基因导入对类风湿关节炎TLR-Treg系统的影响

类风湿关节炎（RA）是我国主要的致残性自身免疫性疾病之一，目前生物治疗已成为该病治疗的重要方法。RA患者体内发生的Th2型免疫应答能够改善RA的炎症反应和关节破坏症状。已证实利氏曼原虫脂质能够抑制RA滑膜细胞发生的炎症反应。LACK抗原是利氏曼原虫的重要表达抗原。在疾病易感性的小鼠体内，该抗原的单一表位能够诱导产生有力的Th2型免疫应答从而导致小鼠对利氏曼原虫感染的迁延不愈。本课题在前期工作的基础上，应用以LACK抗原的Th2表位为基础开发的DNA疫苗做为基因治疗手段，以胶原抗体诱导性关节炎（CAIA）小鼠为动物模型，通过诱导小鼠体内产生强有力的Th2反应，达到对CAIA的治疗目的，并探讨了基因治疗过程中Toll样受体、调节性T细胞的变化及之间的调控作用，以及最终Th1/Th2/Th17平衡的变化，从而为RA的生物治疗探索一条新途径。

免疫系统的紊乱和失衡是引起类风湿关节炎发病和进展的主要原因，而一些微生物感染对自身免疫病具有保护性效果。本课题探讨了利什曼原虫LACK抗原的Th2型表位作为生物免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病的可能性。本课题证实LACK蛋白Th2表位的多肽及表达质粒，可以影响正常小鼠体内的免疫反应，使之倾向于Th2方向。将其应用于胶原抗体诱导性关节炎小鼠关节炎的发病预防及治疗中，能够改善小鼠体内的免疫系统失衡状态，尤其是影响TLR-Treg免疫调节系统，诱导Th2型免疫反应，抑制Th17及Th1型免疫反应，从而对自身免疫性关节炎起到积极的预防和治疗作用。本课题利用微生物的抗原表位序列开发了多肽疫苗及基因治疗方法，为自身免疫病的生物治疗提出了新途径。本课题的研究成果已申请发明专利一项。