靶向抗肿瘤化合物FAPα抑制剂的构效关系研究

The major objective of this study is to explore the SAR (Structure-Activity Relationship) of FAPα inhibitors as the targeted antitumor compounds. Base on the SAR, the virtual screening and in vitro/vivo experimental verifications are also taken to discover the new candidates of FAPα inhibitors especially the selective inhibitors..FAPα is highly expressed in most of tumors, meantime the inhibition of its activity can suppress the tumor cell proliferation. These two significant characteristics of FAPα make it be the valuable potential target of antitumor compounds. As it is hopeful to develop the inhibitors of FAPα to be the potential antitumor drugs and there is still no systematic research about the SAR of FAPα inhibitors. The studies are carried out for discussing the SAR of FAPα inhibitors by QSAR model, pharmacophore model and docking followed by in vitro/vivo experimental verification. The result of this study would be helpful to clarify the important interaction between FAPα and its inhibitors. Simultaneously, the discovery of FAPα inhibitors and its selective inhibitors will be also benefit from the SAR research.

探讨靶向抗肿瘤化合物FAPα抑制剂的构效关系，继而在此基础上进行虚拟筛选以期得到FAPα抑制剂特别是选择性抑制剂的候选化合物，并利用体内外实验进行验证是本课题主要的研究内容。..FAPα具有特异的肿瘤细胞表达性以及抑制其活性能够间接抑制肿瘤增值等特点，将其作为肿瘤靶向治疗药物的靶点具有一定的理论依据。鉴于FAPα抑制剂具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，同时缺乏其系统的构效关系研究。因此本课题以FAPα抑制剂为研究目标，采用计算机辅助药物设计与体内外实验相结合的方法，拟进行FAPα抑制剂构效关系的研究。以期阐明FAPα抑制剂与其受体之间的关键相互作用，为FAPα抑制剂以及其选择性抑制剂的先导化合物的发现奠定基础。

探讨靶向抗肿瘤化合物FAPα抑制剂的构效关系，继而在此基础上进行虚拟筛选以期得到FAPα抑制剂特别是选择性抑制剂的候选化合物，并利用体内外实验进行验证是本课题主要的研究内容。.FAPα具有特异的肿瘤细胞表达性以及抑制其活性能够间接抑制肿瘤增值等特点，将其作为肿瘤靶向治疗药物的靶点具有一定的理论依据。鉴于FAPα抑制剂具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，同时缺乏其系统的构效关系研究。因此本课题以FAPα抑制剂为研究目标，首先探讨FAP抑制剂与FAP的关键相互作用及活性构象，在此基础上构建FAP抑制剂的QSAR模型以及药效团模型；继而针对ZINC数据库中的FDA-Approved Drug子数据库进行FAP抑制剂的虚拟筛选，同时利用体外酶动力学及细胞模型考察筛选得到的目标化合物的FAP抑制活性；最后针对体外实验显示具有良好FAP抑制活性的化合物进行体内抗肿瘤活性考察。对接结果显示No.17对接模型无论在对接分数（AR=90%）还是在关键相互作用角度（100%）均具有良好区分FAP强弱抑制剂的能力。GLU204, SER624, TYR656 和TYR124与大部分强抑制剂同时形成了氢键，而几乎没有与弱抑制剂同时形成氢键；基于对接结构叠合，解释力场为疏水场(H)、立体场(S)和氢键供体(D)的3D-QSAR模型则展现出较好模型参数（q2=0.532, R2training=0.973, R2test=0.842）；Ligand Profiler结果显示，19个药效团模型体现出一定分辨FAP强弱抑制剂的能力。综合FAP抑制剂的药效团、QSAR模型、关键相互作用以及相似性搜索对FDA-approved drug数据库进行FAP抑制剂的虚拟筛选，同时利用体外酶动力学以及细胞模型验证，最终得到3个目标化合物。针对这3个化合物，利用小鼠移植瘤模型考察其抗肿瘤活性。结果显示，这三个化合物的抑瘤率分别为58.59%、50.28%以及54.99%，阳性化合物DOX的抑瘤率为62.60%；同时化合物256700与DOX具有明显的相加作用（抑瘤率：76.35%）。本研究结果结果提示在构效关系研究的基础上进行FAP抑制剂的虚拟筛选具有一定的可行性，同时为FAP抑制剂进一步的发现和研究奠定了理论基础。