基于诱导多能干细胞对进行性脊肌萎缩症发病机制和体外基因治疗的研究

进行性脊肌萎缩症 (SMA) 是一种以脊髓前角运动神经元退行性病变为特征的常染色体隐性遗传病。该病致病基因（运动神经元生存基因，SMN）的内含子突变会导致其外显子7和8缺失，使其编码的蛋白质被迅速降解。该病临床上仍无有效的根治方法，现已有利用该病小鼠模型进行基因治疗的相关研究，也有研究人员成功将病人的体细胞转化成iPS细胞，但尚无借助iPS进行基因治疗的报道。我们目前已成功地建立了病人特异的iPS细胞。本课题拟在前期研究的基础上，建立SMA体外细胞疾病模型，用AAV病毒携带全链SMN基因，对iPS细胞进行基因弥补，再将其定向诱导成SMA病人特异的运动神经元。 同时在基因治疗前后对SMN基因结合蛋白进行对比, 来研究SMA的RNA异常剪切的发病机制。该项目的创新点在于将iPS细胞建立的体外细胞疾病模型与基因治疗相结合，为临床根治该病提供依据，并希望发现新的致病基因。

我们科研小组不仅完成了标书原定的目标，而且进行了多方面的补充，并取得了令人振奋的结果：已发表sci收录期刊论文4篇，另有一篇处于revision阶段；2010年4月至今共培养指导5名博士，9名硕士， 2名博士后，2名讲师；完成了疾病特异iPS细胞的诱导建系，并对其生物学特性进行分析，证明iPS细胞在长期的体外培养中可以保持自我更新能力和体内外的多向分化潜能；可以用于体外研究运动神经元细胞谱系决定的模型，为下一步研究储备了丰富的种子资源，也为今后开展运动神经元细胞移植治疗SMA疾病的研究奠定了基础；首次以实验数据揭示了人运动神经元中PTEN的表达变化及其与兴奋性谷氨酸AMPA受体相互作用的机制，为认识SMA在发生发展过程中的变化规律提供了一个可供参考的依据，也为今后抗SMA疾病新药研发提供新的药物作用靶点。