先天性心脏病相关基因线粒体内膜稳定蛋白41（TAMM41）在模式生物斑马鱼胚胎心脏发育过程中生物学作用的研究

Congenital heart disease (CHD) often leads to heart failure and death, the etiology of CHD is varied. Emerging evidences indicate that mitochondrial dysfunction accounts for this disease. TAMM41, a highly conserved mitochondrial membrane maintenance protein, is involved in human 3p- syndrome related CHD. Through screening of the CHD sensitive region of 3p25 deletion syndrome among 118 sporadic atrioventricular septal defect (AVSD) patients, we identified three AVSD cases carrying heterozygous intronic mutations of TAMM41. . Here we will use model organism zebrafish in combination with a variety of experimental methods such as MO-mediated gene knockdown technology，CRISPR/Cas9 mediated gene knockout technology，siRNA to study the role of TAMM41 in heart development. Hopefully this work may help us to find the potential cause of CHD and relevant drug target, thus to improve the genetic counseling and disease intervention.

先天性心脏病后果严重，病因多变。越来越多的证据表明，线粒体异常在该病中起重要作用。人类3p- 缺失综合征经常伴有先天性心脏发育异常，线粒体内膜稳定蛋白TAMM41定位于缺失片段内，很可能与心脏发育直接相关。我们对散发的118例伴有房室瓣膜缺损的先心病患儿进行了3号染色体短臂先心病易感区段的测序，发现在3例患儿中存在TAMM41基因的杂合子点突变。本课题将采用利用反义寡核苷酸链（morpholino，MO）介导的knockdown技术以及CRISP9介导的基因knockout技术，siRNA干扰技术等深入研究TAMM41对线粒体形态、功能、以及对心肌细胞增殖以及再生的影响。这将为了解相关疾病的发生机制并为寻找新的疾病预防及治疗策略提供依据。

人类TAMM41基因位于3p25缺失综合征的先天性心脏病（CHD）敏感区，在酵母中TAMM41是一种对存活至关重要的线粒体膜维持蛋白，但其在高等脊椎动物中的功能尚不清楚。本课题通过斑马鱼模型，我们发现tamm41在发育中的心脏中高度表达，其缺乏会导致心脏瓣膜发育异常。分子机制研究表明，TAMM41通过调节PINK1-PARK2依赖的线粒体自噬途径，从而参与斑马鱼胚胎心脏瓣膜发育。此外，通过筛选118例散发性房室间隔缺损（AVSD）患者中3p25缺失综合征的CHD敏感区，我们发现了3例携带杂合致病性内含子变异体TAMM41。这3个病例都缺乏正常的全长TAMM41转录本，很可能是由于突变等位基因的特异性表达。总之，我们的研究揭示了TAMM41依赖性线粒体自噬在心脏发育中的重要作用，并为AVSD的病因提供了新的见解。