基于PPAPs重排新骨架衍生物的合成及抗胰腺癌活性

Pancreatic cancer is a deadly malignancy that lacks effective therapeutics. Up to date, clinical chemotherapy drug used for anti-pancreatic cancer treatment was single and its drug resistance was very difficult to avoid. Our previous studies discovered PPAPs occurred an unexpectedly rearrangement during its structure modification, formed a new skeleton, and more, the compounds with the new skeleton showed obvious inhibitory effect on PANC-1 cells under nutrient-deprived conditions, while no effect under nutrient-rich conditions, indicating a quite low cytotoxicity. The current project aims at clarifying the mechanism of PPAPs rearrangement by organic synthesis experiment combined with quantum chemistry calculation, preparation of novel skeletal derivatives based on PPAPs rearrangement by construction of highly efficient and green synthetic method. The structure-activity relationship will be studied based on the bioactivity screening results. The anti-pancreatic cancer activity of lead compound will be evaluated using the mice orthotopic pancreatic cancer tumours model in vivo, and then preliminary anti-pancreatic cancer mechanism of the lead compound will also be investigated. The results of this project can provide a solid foundation for the development of clinical chemotherapeutic drugs with novel skeleton for the treatment of pancreatic cancer.

胰腺癌是一种恶性程度极高且缺乏有效治疗方法的恶性肿瘤。目前为止，治疗胰腺癌的临床化疗药物单一且耐药性极难避免。我们的前期研究发现对多环多异戊烯化酰基间苯三酚类（PPAPs）进行结构修饰时发生了令人意外的重排，构成了新骨架；该新骨架化合物对乏营养状态下的PANC-1胰腺癌细胞具有明显的抑制作用，而细胞毒性很低。本项目拟运用有机合成实验结合量子化学理论计算的方法探讨PPAPs重排新骨架化合物的反应机理；构建高效、绿色的反应体系，对重排的新骨架为母核进行化学修饰，合成系列基于PPAPs重排新骨架衍生物；运用细胞及化学生物学等技术筛选所合成化合物的活性，阐明构效关系；同时构建小鼠体内原位胰腺癌模型，评价先导化合物体内抗胰腺癌作用，并研究化合物抗胰腺癌的初步分子机制。本项目研究结果可为全新结构的胰腺癌治疗药物的开发打下坚实的基础。

胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，在全球每年导致超过22万人死亡。胰腺癌缺乏特异性症状，早期发现十分困难。由于病情发展速度快，死亡率极高，胰腺癌患者的中位生存期不超过6个月，而5年以上生存率仅为3%，因此胰腺癌是整个医学界公认的预后判断最差的恶性肿瘤之一。.目前，对于胰腺癌尚无有效的治疗措施，手术切除仍然是唯一有效的治疗手段，但仅15-20%的胰腺癌患者可以接受根治性切除手术，并且术后容易复发和转移。放疗和化疗是胰腺癌治疗中重要的辅助手段，对于改善病人生存质量、延长生存时间有一定作用。吉西他滨是用于胰腺癌化疗的主要药物，但由于胰腺癌的耐药性，该药的总体有效率不足20%，因此亟需找到能够有效抑制胰腺癌的药物。.为了寻找一种具有对胰腺癌细胞选择性抑制作用的先导化合物，本文采用全新的方法合成了一系列多取代2-吡啶酮母核，并进行了衍生化。结合胰腺癌细胞对乏营养的较强耐受能力这一特点，对所合成化合物在富营养条件和乏营养条件下分别进行体外活性实验，筛选出在乏营养下有较好抑制效果，富营养下毒性较低的化合物，然后通过体内实验进一步验证我们的结果；同时以活性较好的化合物作为工具深入了解可能的作用机制，从而为今后抗胰腺癌药物分子的设计开发提供指导和借鉴作用.本项目以构建的全新多取代2-吡啶酮母核为基础，对重排反应条件进行了优化，利用量子化学理论计算验证了重排机理，其结构及重排机制新颖，文献未见报道；同时合成了一系列多取代2-吡啶酮类衍生物，通过体内外活性实验证实此类化合物具有明显的抗胰腺癌活性，并初步探讨了衍生物的抗胰腺癌活性机制。面对目前治疗胰腺癌的临床化疗药物的单一性、缺乏特异性及耐药性，此类多取代2-吡啶酮类衍生物的合成及活性研究为新的抗胰腺癌药物的研发提供了基础。