钾离子信号网络基因遗传变异与注意缺陷多动障碍易感性研究

注意缺陷多动障碍（ADHD）的全基因组关联研究提示钾离子信号网络KCNIP4、KCNIP1、DPP10、FHIT、KCNC1基因遗传变异可能与ADHD的发病风险相关联。现有的生物学研究也显示钾离子信号系统可能参与了ADHD的发病过程。本项目拟采用"两阶段分析"的关联研究策略，在武汉地区应用1:1配对病例对照研究分析钾离子信号网络中5个关键基因KCNIP4、KCNIP1、DPP10、FHIT、KCNC1遗传变异与ADHD的相关性及其基因-基因、基因-环境交互作用，并在上海地区应用非匹配病例对照研究独立验证第一阶段的结果；同时初步探讨与ADHD相关的遗传变异的生物学功能。本研究将探索钾离子信号网络基因遗传变异在ADHD发病中的影响及其基因-基因、基因-环境作用模式，为阐明ADHD的发病机制提供理论依据。

本研究采用病例对照研究方法系统分析了钾离子信号网络中5个关键基因(KCNIP4、KCNIP1、DPP10、FHIT和KCNC1)21个遗传多态位点与ADHD的关联。300例ADHD儿童来源于2012-2014年就诊于湖南省儿童医院和武汉市儿童医院的6-17岁ADHD患者；300例对照儿童来源于同医院同期的健康体检儿童。应用Sequenom技术进行基因分型；采用非条件Logistic回归构建各基因型对ADHD易感性影响的多因素模型；采用分类回归树模型分析基因-基因交互效应，并对潜在交互作用位点与ADHD易感性进行累积效应分析。.（1）单基因多态位点与ADHD的关联分析：经年龄、性别调整后，KCNIP4基因rs1813601、DPP10基因rs272000和KCNC1基因rs757511可降低ADHD的发病风险（OR=0.425, 95% CI=0.230-0.783；OR=0.576, 95% CI=0.371-0.893；OR=0.604, 95% CI=0.400-0.911）；KCNIP1基因rs1541665和FHIT基因rs3772475可增加ADHD的发病风险（OR=1.659, 95% CI=1.077-2.558；OR=1.528, 95% CI=1.010-2.312）。.（2）基因-基因交互作用：rs1813601，rs3772475和rs1541665具有交互作用，以rs1813601AA基因型作为对照，携带rs1813601CC或CA和rs3772475CT或TT基因型的儿童患ADHD风险最高（OR=2.265, 95% CI=1.253-4.098）；携带rs1813601CC或CA, rs3772475CC和rs1541665TC或CC基因型的儿童患ADHD风险偏高（OR=1.966, 95% CI=1.094-3.534）。.（3）累积效应分析：以rs1813061C, rs3772475T， rs1541665C为危险等位基因，以危险等位基因数目0-1组作为对照，发现2-3个和4个以上危险等位基因均会增加ADHD的发病风险（OR=1.886, 95% CI=1.121-3.174；OR=3.479, 95% CI=1.429-8.468）。.本研究结果将有助于阐明ADHD发病的重要遗传因素。相关结果已发表论文3篇，培养硕士研究生3名。